Proef van Olaparib in combinatie met AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Inclusiecriteria:

1. Deel A: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren die refractair zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen geschikte effectieve standaardtherapie bestaat, inclusief maar niet beperkt tot patiënten met: BRCA1/2-gemuteerde kankers, TNBC, CRPC en HGSOC, en met somatische mutaties of andere afwijkingen waarvan bekend is dat ze resulteren in een hypergeactiveerde PI3K-AKT-route.

   Deel B: (1) BRCA1/2-mutatiecohort: patiënten met gevorderde kiembaan BRCA1/2-gemuteerde vaste tumoren; (2) Cohort sporadische kankers: dit cohort omvat gevorderde sporadische kankers waarvan niet bekend is dat ze BRCA1/2-mutaties in de kiembaan bevatten, maar die homologe recombinatie (HR)-defecten kunnen bevatten, b.v. geavanceerde TNBC, CRPC en HGSOC, en die met somatische mutaties of andere afwijkingen waarvan bekend is dat ze resulteren in een hypergeactiveerde PI3K-AKT-route.

2. Levensverwachting van minimaal 12 weken
3. WHO-prestatiestatus van 0-1 zonder significante verslechtering in de afgelopen 2 weken
4. Evalueerbare of meetbare ziekte zoals beoordeeld door RECIST 1.1

5. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten binnen een week worden uitgevoerd.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal behalve voor patiënt met gedocumenteerde ziekte van Gilburt
   • ALT of AST ≤ 2,5 x (ULN) tenzij verhoogd vanwege tumor, in welk geval maximaal 5 keer ULN is toegestaan

Als creatinine > 1,5 keer ULN dan: Ofwel:

• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (ongecorrigeerde waarde)
• Meting van isotopenklaring ≥ 50 ml/min (gecorrigeerd) 6,18 jaar of ouder 7. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up

Uitsluitingscriteria:

1. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C) en 4 weken voor geneesmiddelen voor onderzoek voorafgaand aan de behandeling, behalve voor hormonale therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon-analogen voor medische castratie bij patiënten met CRPC, die zijn toegestaan.
2. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn Graad 1 toxiciteiten, die naar het oordeel van de Onderzoeker de patiënt niet dienen uit te sluiten.
3. Mogelijkheid om zwanger te worden (of al zwanger of borstvoeding gevend). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een intra-uterien apparaat en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom) gedurende vier weken voor aanvang van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna komen in aanmerking.
4. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd (tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken [condoom plus zaaddodend middel] tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.
5. Grote operatie (exclusief kleine ingrepen, b.v. plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling.
6. Met een hoog medisch risico vanwege ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder actieve bloedingsdiathese of actieve infectie, waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

7. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Diagnose van diabetes mellitus type I of II (ongeacht de behandeling).
   • HbA1C ≥ 8,0% bij screening (64 mmol/mol) (conversievergelijking voor HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Nuchtere plasmaglucose ≥ 8,9 mmol/L bij screening. Vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur.
8. Proteïnurie 3+ op peilstokanalyse of >500 mg/24 uur.
9. Eerdere behandeling met een PARP-remmer of PI3K/AKT-remmer (alleen deel B: sporadische kankerarm van dosisexpansiecohort).
10. Behandeling met krachtige remmers of inductoren of substraten van CYP3A4 of substraten van CYP2D6 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid).
11. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

12. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec verkregen uit 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen
    • Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze de QT-interval
    • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association [NYHA0 Graad 2
    • Ongecontroleerde hypotensie - Systolische bloeddruk <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg
    • LVEF onder institutionele ondergrens van normaal.
13. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van olaparib en AZD5363 zou verhinderen.
14. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD5363 of olaparib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD5363 en olaparib.
15. Is een deelnemer of is van plan om deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase I-studie. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.
16. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.
17. Patiënten met myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie