Teste de Olaparibe em Combinação com AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Critério de inclusão:

1. Parte A: Pacientes com tumores sólidos avançados malignos confirmados histologicamente ou citologicamente, refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão eficaz adequada, incluindo, mas não limitado a pacientes com: cânceres mutantes BRCA1/2, TNBC, CRPC e HGSOC, e aqueles com mutações somáticas ou outras aberrações conhecidas por resultar em uma via PI3K-AKT hiperativada.

   Parte B: (1) Coorte de mutação BRCA1/2: Pacientes com tumores sólidos mutantes BRCA1/2 germinativos avançados; (2) Coorte de cânceres esporádicos: Esta coorte incluirá cânceres esporádicos avançados que não são conhecidos por abrigar mutações germinativas BRCA1/2, mas que podem abrigar defeitos de recombinação homóloga (HR), por exemplo, TNBC, CRPC e HGSOC avançados e aqueles com mutações somáticas ou outras aberrações conhecidas por resultar em uma via PI3K-AKT hiperativada.

2. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
3. Status de desempenho da OMS de 0-1 sem deterioração significativa nas 2 semanas anteriores
4. Doença avaliável ou mensurável conforme avaliado pelo RECIST 1.1

5. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Estas medições devem ser realizadas dentro de uma semana.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal, exceto para paciente com doença de Gilburt documentada
   • ALT ou AST ≤ 2,5 x (ULN), a menos que aumentada devido a tumor, caso em que até 5 vezes o LSN é permitido

Se creatinina > 1,5 vezes o LSN, então: Ou:

• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (valor não corrigido)
• Medição da depuração isotópica ≥ 50 mL/min (corrigido) 6,18 anos ou mais 7. Consentimento informado assinado e datado e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C) e 4 semanas para medicamentos experimentais antes do tratamento, exceto terapia hormonal com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante para castração médica em pacientes com CRPC, que são permitidos.
2. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. As exceções são as toxicidades de Grau 1, que na opinião do investigador não devem excluir o paciente.
3. Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, aquelas pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) por quatro semanas antes de entrar no ensaio, durante o ensaio e por seis meses depois são considerados elegíveis.
4. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz [preservativo mais espermicida] durante o estudo e nos seis meses seguintes). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
5. Grande cirurgia (excluindo procedimentos menores, por ex. colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
6. Com alto risco médico devido a doença sistêmica grave ou descontrolada, incluindo diátese hemorrágica ativa ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana. A triagem para condições crônicas não é necessária.

7. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

   • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou II (independentemente do tratamento).
   • HbA1C ≥ 8,0% na triagem (64 mmol/mol) (equação de conversão para HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Glicose plasmática em jejum ≥ 8,9mmol/L na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.
8. Proteinúria 3+ na análise dipstick ou >500mg/24 horas.
9. Tratamento anterior com um inibidor de PARP ou inibidor de PI3K/AKT (Parte B: braço de cânceres esporádicos da coorte de expansão de dose apenas).
10. Tratamento com inibidores potentes ou indutores ou substratos de CYP3A4 ou substratos de CYP2D6 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João).
11. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo

12. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas consecutivos
    • Qualquer anormalidade clinicamente significativa no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QTc intervalo QT
    • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA0 Grau 2
    • Hipotensão não controlada - PA sistólica <90mmHg e/ou PA diastólica <50mmHg
    • FEVE abaixo do limite inferior institucional do normal.
13. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de olaparibe e AZD5363.
14. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de AZD5363 ou olaparibe ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a AZD5363 e olaparibe.
15. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
16. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
17. Pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda