Zkouška Olaparibu v kombinaci s AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Kritéria pro zařazení:

1. Část A: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými zhoubnými pokročilými solidními nádory refrakterními na standardní terapii nebo pro které neexistuje vhodná účinná standardní terapie, včetně, ale bez omezení na pacienty s: BRCA1/2 mutantními rakovinami, TNBC, CRPC a HGSOC a tito se somatickými mutacemi nebo jinými aberacemi, o kterých je známo, že vedou k hyperaktivované dráze PI3K-AKT.

   Část B: (1) Skupina s mutací BRCA1/2: Pacienti s pokročilými zárodečnými mutovanými solidními nádory BRCA1/2; (2) Skupina sporadických karcinomů: Tato kohorta bude zahrnovat pokročilé sporadické karcinomy, o kterých není známo, že by obsahovaly zárodečné mutace BRCA1/2, ale které mohou obsahovat defekty homologní rekombinace (HR), např. pokročilé TNBC, CRPC a HGSOC a ty se somatickými mutacemi nebo jinými aberacemi, o nichž je známo, že vedou k hyperaktivované dráze PI3K-AKT.

2. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
3. Stav výkonnosti podle WHO 0-1 bez významného zhoršení během předchozích 2 týdnů
4. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1

5. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne.

   • Hb ≥ 10,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu kromě pacienta s prokázanou Gilburtovou chorobou
   • ALT nebo AST ≤ 2,5 x (ULN), pokud není zvýšeno kvůli nádoru, v takovém případě je přípustné až 5násobek ULN

Pokud je kreatinin > 1,5krát ULN, pak: Buď:

• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (nekorigovaná hodnota)
• Měření izotopové clearance ≥ 50 ml/min (opraveno) 6,18 let nebo více 7. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě a sledování

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šest týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) a 4 týdnů u hodnocených léčivých přípravků před léčbou, s výjimkou hormonální terapie analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon pro lékařskou kastraci u pacientů s CRPC, které jsou povoleny.
2. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby. Výjimkou jsou toxicity 1. stupně, které by podle názoru zkoušejícího pacienta neměly vyloučit.
3. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom) po dobu čtyř týdnů před zahájením zkoušky, během zkoušky a po dobu šesti měsíců po ní jsou považovány za způsobilé.
4. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce [kondom plus spermicid] během studie a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
5. Velké chirurgické zákroky (s výjimkou menších zákroků, např. umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
6. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění včetně aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.

7. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

   • Diagnóza diabetes mellitus I. nebo II. typu (bez ohledu na léčbu).
   • HbA1C ≥ 8,0 % při screeningu (64 mmol/mol) (konverzní rovnice pro HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 8,9 mmol/l při screeningu. Půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin.
8. Proteinurie 3+ při analýze proužkem nebo >500 mg/24 hodin.
9. Předchozí léčba inhibitorem PARP nebo inhibitorem PI3K/AKT (část B: pouze skupina s expanzí dávky se sporadickými karcinomy).
10. Léčba silnými inhibitory nebo induktory nebo substráty CYP3A4 nebo substráty CYP2D6 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované).
11. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby

12. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
    • Zkušenosti s kterýmkoli z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association [NYHA0 stupeň 2
    • Nekontrolovaná hypotenze – systolický TK <90 mmHg a/nebo diastolický TK <50 mmHg
    • LVEF pod ústavní spodní hranicí normálu.
13. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci olaparibu a AZD5363.
14. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD5363 nebo olaparib nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD5363 a olaparib.
15. Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiného intervenčního klinického hodnocení a zároveň se účastní této studie fáze I. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
16. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.
17. Pacienti s myelodysplastickým syndromem nebo akutní myeloidní leukémií