Essai d'Olaparib en association avec AZD5363 (ComPAKT) (ComPAKT)

Critère d'intégration:

1. Partie A : Patients atteints de tumeurs solides avancées malignes confirmées histologiquement ou cytologiquement réfractaires au traitement standard ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard efficace approprié, y compris, mais sans s'y limiter, les patients atteints de : cancers mutants BRCA1/2, TNBC, CRPC et HGSOC, et ceux avec des mutations somatiques ou d'autres aberrations connues pour entraîner une voie PI3K-AKT hyperactivée.

   Partie B : (1) Cohorte de mutation BRCA1/2 : patients atteints de tumeurs solides mutantes BRCA1/2 germinales avancées ; (2) Cohorte de cancers sporadiques : cette cohorte comprendra des cancers sporadiques avancés qui ne sont pas connus pour héberger des mutations germinales BRCA1/2, mais qui peuvent héberger des défauts de recombinaison homologue (RH), par ex. TNBC, CRPC et HGSOC avancés, et ceux présentant des mutations somatiques ou d'autres aberrations connues pour entraîner une voie PI3K-AKT hyperactivée.

2. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
3. Statut de performance de l'OMS de 0-1 sans détérioration significative au cours des 2 semaines précédentes
4. Maladie évaluable ou mesurable telle qu'évaluée par RECIST 1.1

5. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans un délai d'une semaine.

   • Hb ≥ 10,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilburt documentée
   • ALT ou AST ≤ 2,5 x (LSN) sauf augmentation due à une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 fois la LSN est autorisée

Si créatinine > 1,5 fois la LSN alors : Soit :

• Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (valeur non corrigée)
• Mesure de la clairance isotopique ≥ 50 mL/min (corrigée) 6,18 ans ou plus 7. Consentement éclairé signé et daté et être capable de coopérer au traitement et au suivi

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), hormonothérapie, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, la mitomycine-C) et 4 semaines pour les médicaments expérimentaux avant le traitement, à l'exception de l'hormonothérapie avec des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante pour la castration médicale chez les patients atteints de CPRC, qui sont autorisés.
2. Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont les toxicités de grade 1, qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient.
3. Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception très efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et préservatif) pendant quatre semaines avant d'entrer dans l'essai, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
4. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace [préservatif plus spermicide] pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
5. Chirurgie majeure (à l'exclusion des interventions mineures, par ex. placement de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
6. À haut risque médical en raison d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris une diathèse hémorragique active ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

7. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants :

   • Diagnostic du diabète sucré de type I ou II (quelle que soit la prise en charge).
   • HbA1C ≥ 8,0 % au dépistage (64 mmol/mol) (équation de conversion pour HbA1C [IFCC-HbA1C (mmol/mol)] = [DCCT-HbA1C (%) - 2,15] x 10,929)
   • Glucose plasmatique à jeun ≥ 8,9 mmol/L au moment du dépistage. Le jeûne est défini comme l'absence d'apport calorique pendant au moins 8 heures.
8. Protéinurie 3+ à l'analyse de la bandelette réactive ou > 500 mg/24 heures.
9. Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP ou un inhibiteur de PI3K/AKT (Partie B : bras cancers sporadiques de la cohorte d'extension de dose uniquement).
10. Traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs ou des substrats du CYP3A4 ou des substrats du CYP2D6 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis).
11. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf si asymptomatique, traité et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude

12. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes consécutifs
    • Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle Intervalle QT
    • Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association [NYHA0 Grade 2
    • Hypotension non contrôlée - TA systolique <90 mmHg et/ou TA diastolique <50 mmHg
    • FEVG inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale.
13. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'olaparib et de l'AZD5363.
14. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD5363 ou de l'olaparib ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD5363 et à l'olaparib.
15. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
16. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
17. Patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë