子宮頸部の HPV 関連病変の治療に対する AV2 抗ウイルス薬の影響 (KINVAV)

第 1 章: はじめに 1.1. 背景 子宮頸がん (CC) は、女性で 3 番目に多いがんであり、全体では 7 番目であり、年間推定 530 000 の新しい症例があります。 世界の負担の 85% 以上が低所得国 (LIC) で発生しています。 年間 275,000 人が死亡しており、その約 88% が LIC で発生しています。 全体として、死亡率と発生率の比率は 52 です。 (Ferlay ら、2010 年)。

生殖器の高リスクヒトパピローマウイルス (HPV) 感染と CC との関連性は、1980 年代初頭にドイツのウイルス学者 Harold zur Hausen によって最初に示されました。 (Gissmann, L et al, 1983) HPV 感染は、一過性または持続性である可能性があります。 それが持続すると、HPV は子宮頸部の細胞、正確にはトランスフォーメーション ゾーンに変化を引き起こします。 これらの変化は、子宮頸がんの前駆病変を構成します。 これらの前駆病変は、前癌病変、異形成または子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）と呼ばれます。 未治療のままにしておくと、軽度 (CIN1) から中等度 (CIN 2)、重度 (CIN 3) の異形成、そして癌に進行する可能性があります。 異形成は無症候性であり、通常は 7 ～ 20 年の長期間にわたって癌に進行するようです。

CC は潜在的に予防可能で治癒可能な癌です。 HPVのワクチン接種と検診で予防できます。 後者は、無症候性女性の前駆病変の検出と治療を伴います。

CC スクリーニングにはいくつかの検査を使用できます。

• 細胞診 (従来型または液体ベース) は、パップ テストまたはパップ塗抹標本とも呼ばれます。
• 5% 酢酸または酢 (VIA) を適用した後の子宮頸部の目視検査。
• HPV-DNA検査。 LICでは、VIAなどの安価な検査でスクリーニングし、陽性結果が出た女性を1回の来院で凍結療法などで治療する方法を「see-and-treatアプローチ」と呼んでいます。 これにより、フォローアップの損失、治療の遅れ、見逃された症例を最小限に抑えることができます。

1.2 問題点 HIC では、スクリーニング検査として細胞診が導入され、CC の発生率が著しく低下しました。

LIC では、このようなスクリーニングは実行できませんでした。 LICにおける子宮頸がんの高い発生率と高い死亡率は、高リスクHPVの感染率が高いこと、細胞診に基づく効果的な子宮頸がんスクリーニングプログラムを開始または維持できていないこと、および地域固有のHPVワクチンが利用できないことの両方によるものです。プログラム。

そのため、LIC には VIA および HPV 検査が推奨されています。 VIA では、3 ～ 5 % の酢酸を適用した後、子宮頸部を肉眼で検査します。 その感度と負の適中率は非常に高く、ほとんどの研究で 95% に達しています (Sarian、2005; Sankaranarayanan、2004)。

コンゴ民主共和国の一般集団における女性の HPV バリアントの有病率と分布については、限られたデータしか入手できません。 細胞診はスクリーニングツールとして提案されていますが、それに基づく組織的な子宮頸がんスクリーニングプログラムがないため、非常に日和見的です. 一方、コンゴの女性のほとんどは、1 日 1 ドル未満で生活しているため、それを買う余裕がありません。 HPV 感染に対するワクチン接種は、コンゴ民主共和国ではまだ導入されていません。 それは子宮頸がんの予防に有望ですが、ワクチン接種プログラムが開始されてから何年も経たない限り、その影響は完全には実現されません. 大規模なワクチン接種プログラムの影響を最もよく理解するには、まず HPV サブタイプのベースライン有病率を評価する必要があります。 したがって、二次予防、つまりスクリーニングが重要です。

凍結療法は、リソースの少ない状況で子宮頸部の前癌病変を治療するための選択方法として提案されていますが、主要な物流上の問題 (二酸化炭素や亜酸化窒素の利用可能性など) によって妨げられています。したがって、スクリーニングのための VIA と、AV2 の膣スプレーによる単純な単回治療を組み合わせると、ロジスティクス上の利点が得られる可能性があります。

1.3 目的

全体的な目的:

コンゴ民主共和国における子宮頸がん予防の改善に貢献すること。

具体的な目的:

1. HPV関連の子宮頸部病変の治療における局所AV2抗ウイルス薬の臨床効果を評価すること。
2. キンシャサ地域で見つかった HPV の遺伝子型を特定する。
3. HPV 感染および関連する子宮頸部病変に対する、HPV スクリーニングとそれに続くウイルス駆除治療の影響を検査および治療環境でテストすること。

4. 以下の費用対効果をモデル化します。

   • VIA スクリーニング検査と殺ウイルス処理アルゴリズム
   • VIA スクリーニング検査と凍結療法の治療アルゴリズム 1.4 仮説 - HPV に関連した子宮頸部の前がん病変の治療において、殺ウイルススプレーはプラセボよりも効果的です。

第 2 章: 材料と方法 2.1. 研究の種類とサイト: 無作為化比較臨床試験。 サイト: コンゴ民主共和国キンシャサのセンター ホスピタリエ デュ モン アンバとセンター デ サンテ リスンギコンゴ。

実験室試験は、ベルギーのアントワープにある実験室で実施されます。 2.2. 人口：

• 25 歳以上の女性: 研究対象集団に上限はありません。大部分の女性は、HPV および子宮頸がんのスクリーニングの最初の接触者となります。 HPVの有病率は若い年齢で非常に高く、ほとんどの女性は数年後にウイルスを排除すると予想されるため、25歳未満の女性では検査は行われません.
• サンプルサイズと検出力の計算:

研究者は、病変のある HPV 陽性グループと病変のない HPV 陽性グループの両方で十分な検出力を得たいと考えています。治療後 2 か月で、非介入グループの HPV クリアランス率が 50%、殺ウイルス剤グループの HPV クリアランス率が 70% であると仮定すると、最小サンプル両方のグループ間の差を 95% の検出力と 95% の確実性で示すには、163 人の患者のサイズ (つまり、124/サイト) が必要です。 最大 10% のドロップアウトまたは評価不能な患者を許容するために、研究者は各アームで少なくとも 190 人の患者を募集します。

これらの HPV 陽性の 50% は、VIA で何らかの病変を示すと考えられます。これは、陽性病変に対する二次無作為化がほぼ同じサンプルサイズになることを意味します。

研究者は、女性の 20% が HPV 陽性であり、そのうち 10% に病変があり、10% に病変がないことを予想しており、必要なサンプル サイズを得るには 1900 人 ((190*2)/20%) を超える女性を登録する必要があることを示しています。 .

治験責任医師は週に約 50 人の女性をスクリーニングすることができ、そのうち 70% が参加する意思があり参加資格があるため、研究の募集は 30 週間続き、最初の募集から最後の患者来院までの期間は 56 週間になると予想されます。

2.3 研究デザイン

1. 正式な検査施設が利用できない周辺医療センターで働く医師の基本的なトレーニング。

   トレーニングには、特別な技術的スキルを必要としない、VIA と HPV テストおよび LBC 用の子宮頸部スワブの採取が含まれます。医療従事者は 1 時間以内にこれらのトレーニングを受けることができます。

2. その後、VIA に基づく地域のスクリーニング プログラムが、これらの訓練を受けた医師によって 25 歳以上のすべての女性に提供されます。 qPCR HPV DNA 検出、ウイルス量およびジェノタイピング、および LBC 用のサンプルも、酢酸を適用する直前に同時に収集されます。 これらの臨床検査の結果は、無作為化の時点では利用できず、後の分析に役立ちます.

   子宮頸部細胞診の結果は、2001 Bethesda システム用語に従って報告されます。

3. VIAで病変を示す女性は、AV2殺ウイルス治療またはプラセボのいずれかを受ける2つのグループのうちの1つに無作為に割り付けられます。

   VIA で病変のない女性は治療を受けません。

4. 病変を有するすべての女性は、フォローアップされ、2 か月後に VIA、qPCR、および LBC で再検査されます。
5. 2 か月後にコントロールで VIA 陽性と判定された場合は、WHO の基準 (付録 4) に従って凍結療法が提供されます。 これは、2011 年および 2012 年の WHO ガイドラインと技術仕様に従って実施されます。
6. 子宮頸がんが検出された場合、患者は地域のプロトコルとリソースに従って治療されます。
7. 最初のテストから 6 か月後、VIA、qPCR、および LBC を含む評価が、最初に陽性と判定されたすべての被験者に対して実行されます。
8. 前癌病変が持続する女性には、適切な治療が提供されます。

最初は病変がなくても、HPV検査または細胞診の結果が病理学的である女性は、適切な管理のために呼び戻されます。

この段階で研究が終了するため、さらなる治療は地域のプロトコルに従って行われます。

2.4. 統計分析 データは EpiInfo (バージョン 6.04b、疾病管理予防センター) で二重に入力され、消去されます。

比率は、x2 またはフィッシャーの正確確率検定 (必要な場合) を使用して比較されます。スチューデントの t 検定は、連続変数に使用されます。 対応のある t 検定は、患者内の比較に使用されます。

非正規分布変数が変換されるか、ノンパラメトリック検定 (Wilcoxon または Kruskal-Wallis) が使用されます。

ログランク検定と比例ハザードが推定されます (シェーンフェルド検定の後)。

比例ハザード回帰の場合、すべての患者は最後に記録された訪問時に打ち切られます。

段階的な多変量解析が実行され、次数 2 までのすべての可能な相互作用がテストされます。

報告されるすべての P 値は両側になります。 すべての統計分析では、0.05 以下の P 値が統計的に有意であると見なされます。

すべての分析は、STATA 統計分析ソフトウェア パッケージ (現在のバージョン 12; Stata Corp.) を使用して実行されます。

2.5。 倫理的問題 規制当局および倫理審査委員会 このプロトコルは、アントワープ大学およびキンシャサ公衆衛生大学院の機関倫理委員会または機関審査委員会 (IEC/IRB) による承認のために提出され、国際無作為化試験に登録されます。開始する前に登録を試してください。

患者は、EC からの正式な承認後にのみ登録できます