Влияние противовирусного препарата AV2 на лечение ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки (KINVAV)

ГЛАВА 1: ВВЕДЕНИЕ 1.1. ПРЕДПОСЫЛКИ Рак шейки матки (РШМ) является третьим наиболее распространенным видом рака у женщин и седьмым в целом, с примерно 530 000 новых случаев в год. Более 85% глобального бремени приходится на страны с низким уровнем дохода (СНД). Он является причиной 275 000 смертей в год, около 88% из которых приходится на СНД. В целом отношение смертности к заболеваемости составляет 52. (Ферлей и др., 2010).

Связь между инфекциями, вызываемыми генитальным вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого риска, и РШМ была впервые продемонстрирована в начале 1980-х годов немецким вирусологом Гарольдом Цур Хаузеном. (Gissmann, L et al, 1983). ВПЧ-инфекция может быть транзиторной или хронической. При персистировании ВПЧ вызывает изменения в клетках шейки матки именно в зоне трансформации. Эти изменения представляют собой предвестники рака шейки матки. Эти предраковые поражения называются предраковыми поражениями, дисплазией или цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Без лечения они могут прогрессировать от легкой (CIN1) до умеренной (CIN2) и тяжелой (CIN3) дисплазии, а затем и до рака. Похоже, что дисплазия протекает бессимптомно и прогрессирует в рак в течение длительного периода времени, обычно от 7 до 20 лет.

Таким образом, CC является потенциально предотвратимым и излечимым раком. Его можно предотвратить с помощью вакцинации против ВПЧ и скрининга. Последнее предполагает выявление и лечение предвестников поражения у бессимптомных женщин.

Для скрининга СС можно использовать несколько тестов:

• Цитология (обычная или жидкостная), также называемая тестом Папаниколау или мазком Папаниколау.
• Визуальный осмотр шейки матки после аппликации 5% уксусной кислоты или уксуса (VIA).
• Тестирование ДНК ВПЧ. В LIC метод скрининга с помощью недорогого теста, такого как VIA, и лечения женщин с положительным результатом таким лечением, как криотерапия, за одно посещение известен как подход «увидеть и лечить». Это сведет к минимуму потери для последующего наблюдения, задержки в лечении и пропущенные случаи.

1.2 ПРОБЛЕМЫ В странах с высоким уровнем дохода цитология была введена в качестве скринингового теста и заметно снизила заболеваемость РШМ.

В странах с низким уровнем дохода такая проверка невозможна. Высокая заболеваемость и высокая смертность от рака шейки матки в LIC обусловлены как высоким уровнем инфицирования ВПЧ высокого риска, неспособностью инициировать или поддерживать эффективные программы скрининга рака шейки матки, основанные на цитологии, так и отсутствием региональной вакцины против ВПЧ. программы.

По этой причине для стран с низким уровнем дохода рекомендуется тестирование на VIA и ВПЧ. VIA включает осмотр шейки матки невооруженным глазом после применения 3-5% уксусной кислоты. Его чувствительность и отрицательная прогностическая ценность очень высоки, достигая 95% в большинстве исследований (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Имеются лишь ограниченные данные о распространенности и распределении вариантов ВПЧ среди женщин в общей популяции в ДРК. Цитология была предложена в качестве инструмента скрининга, но она очень оппортунистична, поскольку на ее основе не существует организованной программы скрининга рака шейки матки. С другой стороны, большинство конголезских женщин, живущих менее чем на 1 доллар в день, не могут себе этого позволить. Вакцинация против инфекции ВПЧ еще не введена в ДРК. Она обещает предотвратить рак шейки матки, но ее влияние не будет полностью реализовано до тех пор, пока не пройдет много лет после введения программы вакцинации. Чтобы лучше понять влияние крупномасштабных программ вакцинации, необходимо сначала оценить исходную распространенность подтипов ВПЧ. Таким образом, профилактика вторичного уровня, т. е. скрининг, имеет решающее значение.

Криотерапия была предложена в качестве выбора для лечения предраковых поражений шейки матки в условиях ограниченных ресурсов, но ей препятствуют серьезные логистические проблемы (такие как наличие двуокиси углерода или закиси азота); Таким образом, VIA для скрининга в сочетании с простым однократным введением вагинального спрея AV2 может иметь логистические преимущества.

1.3 ЦЕЛИ

Общая цель:

Способствовать улучшению профилактики рака шейки матки в Демократической Республике Конго.

Конкретные цели:

1. Оценить клиническую эффективность местного противовирусного препарата АВ2 при лечении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки.
2. Определить генотипы ВПЧ, обнаруженные в районе Киншасы.
3. Чтобы проверить влияние скрининга на ВПЧ с последующим лечением вирулидом в условиях наблюдения и лечения на инфекцию ВПЧ и связанные с ней поражения шейки матки.

4. смоделировать экономическую эффективность:

   • Скрининговый тест VIA и алгоритм лечения вирулицидом
   • Алгоритм скринингового теста VIA и криотерапии 1.4. Гипотеза. Вирулицидный спрей более эффективен, чем плацебо, при лечении ВПЧ-ассоциированных предраковых поражений шейки матки.

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Тип исследования и сайты: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Объекты: Госпитальный центр Монт-Амба и Центр санитарии Лисунги в Киншасе, Д.Р. Конго.

Лабораторные испытания будут проводиться в лаборатории в Антверпене, Бельгия. 2.2. Население:

• Женщины в возрасте 25 лет и старше: для исследуемой популяции нет верхнего предела, так как для большинства женщин это будет первый контакт для скрининга на ВПЧ и скрининг на рак шейки матки. Тестирование не проводится у женщин моложе 25 лет, поскольку можно ожидать, что распространенность ВПЧ очень высока в более молодом возрасте, и большинство женщин элиминируют вирус через несколько лет.
• Размер выборки и расчеты мощности:

Исследователи хотели бы иметь достаточную мощность как в ВПЧ-положительной группе с поражениями, так и без них. Предполагая, что уровень элиминации ВПЧ составляет 50% в неинтервенционной группе и 70% в группе вируцида через 2 месяца после лечения, минимальная выборка размер 163 пациента (т. е. 124 на место) необходим, чтобы показать с мощностью 95% и достоверностью 95% разницу между обеими группами. Чтобы допустить до 10% отсева или пациентов, не подлежащих оценке, исследователи будут набирать не менее 190 пациентов в каждую группу.

Предполагается, что 50 % ВПЧ-позитивных продемонстрируют какое-либо поражение на VIA, что означает, что наша вторичная рандомизация на положительном поражении будет иметь примерно такой же размер выборки.

Исследователи ожидают, что 20% женщин будут ВПЧ-позитивными, из них 10% с поражениями и 10% без поражений, что указывает на то, что более 1900 ((190*2)/20%) женщин должны быть зарегистрированы для получения требуемого размера выборки. .

Поскольку исследователи могут проводить скрининг примерно 50 женщин в неделю, из которых 70% захотят и будут иметь право на участие, мы ожидаем, что набор в исследование продлится 30 недель, а время между первым набором и последним посещением пациента составит 56 недель.

2.3 Дизайн исследования

1. Базовая подготовка врачей, работающих в периферийных медицинских центрах, где нет официальных лабораторий.

   Обучение будет включать VIA и взятие цервикальных мазков для тестирования на ВПЧ и LBC, не требуя каких-либо специальных технических навыков; медицинские работники могут быть обучены этому в течение 1 часа.

2. Затем эти обученные врачи предложат локальную программу скрининга, основанную на VIA, всем женщинам в возрасте 25 лет и старше; Образцы для выявления ДНК ВПЧ с помощью количественной ПЦР, вирусной нагрузки и генотипирования, а также для LBC также будут собираться одновременно, непосредственно перед применением уксусной кислоты. Результаты этих лабораторных тестов не будут доступны на момент рандомизации и будут использованы для последующего анализа.

   Результаты цитологии шейки матки будут представлены в соответствии с терминологией системы Bethesda 2001 года.

3. Женщины, показывающие поражения на VIA, будут рандомизированы в одну из двух групп, получающих либо лечение вируцидом AV2, либо плацебо.

   Женщины без поражений на VIA не будут получать никакого лечения.

4. Все женщины с поражениями будут обследованы и повторно проверены через два месяца с помощью VIA, qPCR и LBC.
5. Тем, у кого положительный результат теста на VIA в контроле через 2 месяца, будет предложена криотерапия в соответствии с критериями ВОЗ (Приложение 4). Он будет проводиться в соответствии с рекомендациями и техническими спецификациями ВОЗ 2011 и 2012 годов.
6. В случае обнаружения рака шейки матки пациентка будет лечиться в соответствии с местным протоколом и ресурсами.
7. Через шесть месяцев после первого теста оценка, включая VIA, qPCR и LBC, будет проводиться для всех субъектов, у которых в начале был положительный результат.
8. Женщинам со стойкими предраковыми поражениями будет предложено соответствующее лечение.

Те женщины, у которых вначале не было поражений, но чьи результаты теста на ВПЧ или цитологии будут патологическими, будут отозваны для соответствующего лечения.

Дальнейшее лечение будет проводиться в соответствии с местным протоколом, так как на этом этапе исследование заканчивается.

2.4. Статистический анализ Данные будут дважды вводиться и очищаться в EpiInfo (версия 6.04b, Центры по контролю и профилактике заболеваний).

Пропорции будут сравниваться с использованием критерия x2 или точного критерия Фишера (при необходимости); Критерий Стьюдента будет использоваться для непрерывных переменных. Парный t-критерий будет использоваться для сравнения внутри пациентов.

Будут преобразованы переменные с ненормальным распределением или будут использованы непараметрические критерии (Уилкоксона или Крускала-Уоллиса).

Будут оцениваться тест логарифмического ранга и пропорциональная опасность (после теста Шенфельда).

В случае регрессии пропорционального риска все пациенты будут подвергаться цензуре на момент последнего зарегистрированного визита.

Будет проведен пошаговый многомерный анализ, и будут протестированы все возможные взаимодействия вплоть до 2-го порядка.

Все сообщаемые значения P будут двусторонними. Для всех статистических анализов значение P ≤ 0,05 будет считаться статистически значимым.

Все анализы будут выполняться с использованием пакета программного обеспечения для статистического анализа STATA (в настоящее время версия 12; Stata Corp.).

2.5. Этические вопросы Регулирующие органы и Комитет по этической проверке Этот протокол будет представлен на утверждение Институциональном этическом комитете или Институциональном наблюдательном совете (IEC/IRB) Университета Антверпена и Киншасской школы общественного здравоохранения и будет зарегистрирован в международном рандомизированном рейтинге. пробный реестр перед запуском.

Пациенты могут быть зачислены только после официального одобрения ЕК.