Auswirkungen des antiviralen Medikaments AV2 auf die Behandlung von HPV-assoziierten Läsionen des Gebärmutterhalses (KINVAV)

KAPITEL 1: EINFÜHRUNG 1.1. HINTERGRUND Gebärmutterhalskrebs (CC) ist mit geschätzten 530.000 Neuerkrankungen pro Jahr die dritthäufigste Krebsart bei Frauen und die siebte insgesamt. Mehr als 85 % der globalen Belastung entsteht in Ländern mit niedrigem Einkommen (LICs). Es ist für 275 000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich, von denen etwa 88 % in LICs auftreten. Insgesamt beträgt das Mortalitäts-Inzidenz-Verhältnis 52. (Ferlay et al., 2010).

Der Zusammenhang zwischen genitalen Hochrisikoinfektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) und CC wurde erstmals in den frühen 1980er Jahren von Harold zur Hausen, einem deutschen Virologen, nachgewiesen. (Gissmann, L. et al., 1983) Eine HPV-Infektion kann vorübergehend oder anhaltend sein. Wenn es anhält, induziert HPV Veränderungen in Zellen des Gebärmutterhalses, genau in der Transformationszone. Diese Veränderungen bilden die Vorläuferläsionen von Gebärmutterhalskrebs. Diese Vorläuferläsionen werden entweder Präkanzerose, Dysplasie oder zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) genannt. Unbehandelt können sie von einer leichten (CIN1) über eine mittelschwere (CIN 2) bis hin zu einer schweren (CIN 3) Dysplasie und dann zu Krebs fortschreiten. Es scheint, dass Dysplasie asymptomatisch ist und über einen längeren Zeitraum, normalerweise 7 bis 20 Jahre, zu Krebs fortschreitet.

CC ist dann ein potenziell vermeidbarer und heilbarer Krebs. Sie kann durch Impfung gegen HPV und durch Screening verhindert werden. Letzteres beinhaltet die Erkennung und Behandlung von Vorläuferläsionen bei asymptomatischen Frauen.

Mehrere Tests können für das CC-Screening verwendet werden:

• Zytologie (konventionell oder auf Flüssigkeitsbasis), auch Pap-Test oder Pap-Abstrich genannt.
• Visuelle Inspektion der Zervix nach Auftragen von 5%iger Essigsäure oder Essig (VIA).
• HPV-DNA-Test. In LIC ist die Methode des Screenings mit kostengünstigen Tests wie VIA und die Behandlung von Frauen mit positivem Ergebnis mit einer Behandlung wie Kryotherapie in einem einzigen Besuch als "See-and-Treat-Ansatz" bekannt. Dies würde Verluste bei der Nachsorge, Verzögerungen bei der Behandlung und verpasste Fälle minimieren.

1.2 PROBLEME Bei HICs wurde die Zytologie als Screening-Test eingeführt und reduzierte die Inzidenz von CC deutlich.

In LICs war ein solches Screening nicht durchführbar. Die hohe Inzidenz und hohe Sterblichkeit für Gebärmutterhalskrebs bei LIC ist sowohl auf hohe Infektionsraten mit Hochrisiko-HPV als auch auf das Versäumnis, wirksame zytologische Screening-Programme für Gebärmutterhalskrebs zu initiieren oder aufrechtzuerhalten, und die Nichtverfügbarkeit eines regionalspezifischen HPV-Impfstoffs zurückzuführen Programme.

Aus diesem Grund wurden VIA- und HPV-Tests für LICs empfohlen. VIA beinhaltet die Inspektion des Gebärmutterhalses mit bloßem Auge nach dem Auftragen von 3 bis 5 % Essigsäure. Seine Sensitivität und sein negativer Vorhersagewert sind sehr hoch und erreichen in den meisten Studien 95 % (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Zur Prävalenz und Verteilung von HPV-Varianten unter Frauen in der Allgemeinbevölkerung in der Demokratischen Republik Kongo sind nur begrenzte Daten verfügbar. Zytologie wurde als Screening-Instrument vorgeschlagen, aber es ist sehr opportunistisch, da es kein darauf basierendes organisiertes Gebärmutterhalskrebs-Screening-Programm gibt. Andererseits können sich die meisten kongolesischen Frauen, die von weniger als 1 Dollar am Tag leben, das nicht leisten. Die Impfung gegen eine HPV-Infektion wurde in der Demokratischen Republik Kongo noch nicht eingeführt. Es ist vielversprechend für die Prävention von Gebärmutterhalskrebs, aber seine Wirkung wird erst viele Jahre nach der Einführung eines Impfprogramms voll zum Tragen kommen. Um die Auswirkungen von groß angelegten Impfprogrammen am besten zu verstehen, muss man zunächst die Baseline-Prävalenz von HPV-Subtypen schätzen. Daher ist die Prävention auf sekundärer Ebene, dh das Screening, von entscheidender Bedeutung.

Die Kryotherapie wurde als Mittel der Wahl zur Behandlung zervikaler Krebsvorstufen in Umgebungen mit geringen Ressourcen vorgeschlagen, wird jedoch durch große logistische Probleme (wie die Verfügbarkeit von Kohlendioxid oder Lachgas) behindert. Daher könnte VIA für das Screening in Kombination mit einer einfachen Einzelbehandlung mit einem Vaginalspray von AV2 logistische Vorteile bieten.

1.3 ZIELE

Gesamtziel:

Beitrag zur Verbesserung der Prävention von Gebärmutterhalskrebs in der Demokratischen Republik Kongo.

Spezifische Ziele:

1. Bewertung der klinischen Wirksamkeit des lokalen antiviralen AV2-Medikaments bei der Behandlung von HPV-assoziierten zervikalen Läsionen.
2. Um die Genotypen von HPV zu bestimmen, die in der Region Kinshasa gefunden wurden.
3. Es sollte die Auswirkung des HPV-Screenings gefolgt von einer Viruzidbehandlung in einer See-and-Treat-Umgebung auf HPV-Infektionen und damit verbundene zervikale Läsionen getestet werden.

4. um die Wirtschaftlichkeit zu modellieren von:

   • VIA Screening-Test und Viruzid-Behandlungsalgorithmus
   • VIA-Screening-Test und Kryotherapie-Behandlungsalgorithmus 1.4 Hypothese – Das viruzide Spray ist wirksamer als das Placebo bei der Behandlung von HPV-assoziierten zervikalen Präkanzerosen.

KAPITEL 2: MATERIALIEN UND METHODEN 2.1. Studientyp und Studienorte: randomisierte kontrollierte klinische Studie. Standorte: Centre Hospitalier du Mont-Amba und Centre de santé Lisungi in Kinshasa, D.R. Kongo.

Die Labortests werden in einem Labor in Antwerpen, Belgien, durchgeführt. 2.2. Bevölkerung:

• Frauen ab 25 Jahren: Es gibt keine Obergrenze in der Studienpopulation, da dies für die Mehrheit der Frauen die erste Screening-Kontaktperson für die HPV- und Gebärmutterhalskrebsvorsorge sein wird. Bei Frauen unter 25 Jahren wird kein Test durchgeführt, da zu erwarten ist, dass die Prävalenz von HPV in jungen Jahren sehr hoch ist und die meisten Frauen das Virus nach einigen Jahren eliminieren.
• Stichprobenumfang und Leistungsberechnungen:

Die Forscher möchten sowohl in der HPV-positiven Gruppe mit als auch ohne Läsionen genügend Power haben. Unter der Annahme einer HPV-Clearance-Rate von 50 % in der nicht-interventionellen Gruppe und 70 % in der Viruzid-Gruppe 2 Monate nach der Behandlung, eine Mindestprobe Größe von 163 Patienten (d. h. 124/Stelle) ist erforderlich, um mit 95 % Power und 95 % Sicherheit einen Unterschied zwischen beiden Gruppen zu zeigen. Um bis zu 10 % Studienabbrecher oder nicht auswertbare Patienten zuzulassen, rekrutieren die Prüfärzte mindestens 190 Patienten in jedem Arm.

Es wird angenommen, dass 50 % der HPV-Positiven Läsionen bei VIA zeigen, was bedeutet, dass unsere sekundäre Randomisierung bei positiven Läsionen ungefähr die gleiche Stichprobengröße haben wird.

Die Forscher erwarten, dass 20 % der Frauen HPV-positiv sind, davon 10 % mit und 10 % ohne Läsionen, was darauf hinweist, dass über 1900 ((190*2)/20 %) Frauen aufgenommen werden müssen, um die erforderliche Stichprobengröße zu erhalten .

Da die Prüfärzte etwa 50 Frauen pro Woche untersuchen können, von denen 70 % zur Teilnahme bereit und in Frage kommen, gehen wir davon aus, dass die Studienrekrutierung 30 Wochen dauern wird und die Zeit zwischen der ersten Rekrutierung und dem letzten Patientenbesuch 56 Wochen betragen wird.

2.3 Studiendesign

1. Grundausbildung von Ärzten, die in peripheren Gesundheitszentren arbeiten, wo keine formalen Laboreinrichtungen zur Verfügung stehen.

   Die Schulung umfasst VIA und die Entnahme von Gebärmutterhalsabstrichen für HPV-Tests und für LBC, wobei keine besonderen technischen Fähigkeiten erforderlich sind. Gesundheitspersonal kann für diese innerhalb von 1 Stunde geschult werden.

2. Ein lokales Screening-Programm auf der Grundlage von VIA wird dann von diesen ausgebildeten Ärzten allen Frauen ab 25 Jahren angeboten; Proben für den qPCR-HPV-DNA-Nachweis, die Viruslast und die Genotypisierung sowie für LBC werden ebenfalls zur gleichen Zeit unmittelbar vor der Anwendung von Essigsäure entnommen. Die Ergebnisse dieser Labortests liegen zum Zeitpunkt der Randomisierung noch nicht vor und dienen der späteren Analyse.

   Die Ergebnisse der zervikalen Zytologie werden gemäß der Terminologie des Bethesda-Systems von 2001 berichtet.

3. Frauen, die unter VIA Läsionen zeigen, werden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt, die entweder eine AV2-Viruzidbehandlung oder ein Placebo erhalten.

   Frauen ohne Läsion unter VIA erhalten keine Behandlung.

4. Alle Frauen mit Läsionen werden nach zwei Monaten mit VIA, qPCR und LBC nachuntersucht und erneut untersucht.
5. Bei denjenigen, die bei der Kontrolle nach 2 Monaten positiv auf VIA getestet wurden, wird eine Kryotherapie gemäß den WHO-Kriterien (Anhang 4) angeboten. Es wird gemäß den Richtlinien und technischen Spezifikationen der WHO von 2011 und 2012 durchgeführt.
6. Falls Gebärmutterhalskrebs festgestellt wird, wird der Patient gemäß den lokalen Protokollen und Ressourcen behandelt.
7. Sechs Monate nach dem ersten Test wird bei allen Probanden, die zu Beginn positiv getestet wurden, eine Auswertung einschließlich VIA, qPCR und LBC durchgeführt.
8. Frauen mit anhaltenden Krebsvorstufen wird eine angemessene Behandlung angeboten.

Frauen ohne Läsion zu Beginn, deren HPV-Test oder zytologische Ergebnisse jedoch pathologisch sein werden, werden zur angemessenen Behandlung zurückgerufen.

Die weitere Behandlung erfolgt gemäß dem lokalen Protokoll, da die Studie zu diesem Zeitpunkt endet.

2.4. Statistische Auswertungen Die Daten werden in EpiInfo (Version 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention) doppelt erfasst und bereinigt.

Die Proportionen werden unter Verwendung des x2- oder exakten Fisher-Tests (falls erforderlich) verglichen; Der Student's t-Test wird für kontinuierliche Variablen verwendet. Für Vergleiche innerhalb des Patienten wird ein gepaarter t-Test verwendet.

Nichtnormalverteilte Variablen werden transformiert oder es werden nichtparametrische Tests (Wilcoxon oder Kruskal-Wallis) verwendet.

Der Log-Rank-Test und der proportionale Hazard werden geschätzt (nach dem Schoenfeld-Test).

Bei einer proportionalen Hazard-Regression werden alle Patienten zum Zeitpunkt des letzten erfassten Besuchs zensiert.

Es werden schrittweise multivariate Analysen durchgeführt und alle möglichen Wechselwirkungen bis zur Ordnung 2 getestet.

Alle gemeldeten P-Werte sind zweiseitig. Für alle statistischen Analysen gilt ein P-Wert von ≤ 0,05 als statistisch signifikant.

Alle Analysen werden mit dem statistischen Analysesoftwarepaket STATA (derzeit Version 12; Stata Corp.) durchgeführt.

2.5. Ethische Fragen Aufsichtsbehörden und Ethikausschuss Dieses Protokoll wird dem Institutional Ethical Committee oder Institutional Review Board (IEC/IRB) der Universität Antwerpen und der Kinshasa School of Public Health zur Genehmigung vorgelegt und in einem internationalen randomisierten Verfahren registriert Testregistrierung vor dem Start.

Patienten können nur nach formeller Genehmigung durch die EC eingeschrieben werden