Impacto do medicamento antiviral AV2 no tratamento de lesões do colo uterino associadas ao HPV (KINVAV)

CAPÍTULO 1: INTRODUÇÃO 1.1. ANTECEDENTES O cancro do colo do útero (CC) é o terceiro cancro mais comum nas mulheres e o sétimo no geral, com uma estimativa de 530 000 novos casos por ano. Mais de 85% da carga global ocorre em países de baixa renda (LICs). É responsável por 275.000 mortes por ano, cerca de 88% das quais ocorrem em LICs. No geral, a taxa de mortalidade: incidência é de 52. (Ferlay e outros, 2010).

A ligação entre infecções genitais de papilomavírus humano (HPV) de alto risco e CC foi demonstrada pela primeira vez no início de 1980 por Harold zur Hausen, um virologista alemão. (Gissmann, L et al, 1983) A infecção por HPV pode ser transitória ou persistente. Quando persiste, o HPV induz alterações nas células do colo do útero, justamente na zona de transformação. Essas alterações constituem as lesões precursoras do câncer cervical. Essas lesões precursoras são chamadas de lesões pré-cancerosas, displasia ou neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Se não forem tratados, eles podem progredir de displasia leve (CIN1) para moderada (CIN 2) a grave (CIN 3) e depois para câncer. Parece que a displasia é assintomática e progride para câncer durante um período prolongado de tempo, geralmente de 7 a 20 anos.

CC é então um câncer potencialmente evitável e curável. Pode ser prevenida pela vacinação contra o HPV e pela triagem. Este último envolve a detecção e tratamento de lesões precursoras em mulheres assintomáticas.

Vários testes podem ser usados ​​para triagem de CC:

• Citologia (convencional ou à base de líquido) também chamada de teste de Papanicolau ou esfregaço de Papanicolaou.
• Inspeção visual do colo uterino após aplicação de ácido acético a 5% ou vinagre (VIA).
• Teste de DNA-HPV. Na LIC, o método de triagem com teste de baixo custo como o IVA e o tratamento de mulheres com resultado positivo com tratamento como a crioterapia em uma única visita é conhecido como "abordagem ver e tratar". Isso minimizaria a perda de acompanhamento, atraso no tratamento e casos perdidos.

1.2 PROBLEMAS Em HICs, a citologia foi introduzida como um teste de triagem e reduziu acentuadamente a incidência de CC.

Em LICs tal triagem não tem sido viável. A alta incidência e alta mortalidade por câncer cervical em LIC é devido a altas taxas de infecção com HPV de alto risco, falha em iniciar ou manter programas eficazes de triagem de câncer cervical com base em citologia e a não disponibilidade de vacina contra HPV específica para a região programas.

Por esse motivo, os testes VIA e HPV foram recomendados para LICs. VIA envolve a inspeção a olho nu do colo uterino após a aplicação de 3 a 5% de ácido acético. Sua sensibilidade e valor preditivo negativo são muito altos, chegando a 95% na maioria dos estudos (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Apenas dados limitados estão disponíveis sobre a prevalência e a distribuição das variantes do HPV entre as mulheres na população em geral na RDC. A citologia foi proposta como uma ferramenta de triagem, mas é muito oportunista porque não há um programa organizado de triagem do câncer do colo do útero baseado nela. Por outro lado, a maioria das mulheres congolesas, que vivem com menos de 1 dólar por dia, não podem pagar. A vacinação contra a infecção pelo HPV ainda não foi introduzida na RDC. Ele é promissor para a prevenção do câncer cervical, mas seu impacto não será totalmente percebido até muitos anos após a instituição de um programa de vacinação. Para entender melhor o impacto dos programas de vacinação em larga escala, é preciso primeiro avaliar a prevalência basal dos subtipos de HPV. Assim, a prevenção de nível secundário, ou seja, a triagem é crucial.

A crioterapia foi proposta como a escolha para o tratamento de lesões pré-cancerosas cervicais em locais de poucos recursos, mas é dificultada por grandes problemas logísticos (como disponibilidade de dióxido de carbono ou óxido nitroso); Assim, VIA para triagem combinada com um simples tratamento único com spray vaginal de AV2 pode oferecer vantagens logísticas.

1.3 OBJETIVOS

Objetivo geral:

Contribuir para a melhoria da prevenção do câncer cervical na República Democrática do Congo.

Objetivos específicos:

1. Avaliar a eficácia clínica do antiviral local AV2 no tratamento de lesões cervicais associadas ao HPV.
2. Determinar os genótipos de HPV encontrados na região de Kinshasa.
3. Testar o impacto da triagem de HPV seguida de tratamento com virucida em um ambiente de ver e tratar na infecção por HPV e lesões cervicais associadas.

4. para modelar a relação custo-eficácia de:

   • Teste de triagem VIA e algoritmo de tratamento com virucida
   • Teste de triagem VIA e algoritmo de tratamento com crioterapia 1.4 Hipótese - O spray viricida é mais eficaz que o placebo no tratamento de lesões pré-cancerosas cervicais associadas ao HPV.

CAPÍTULO 2: MATERIAIS E MÉTODOS 2.1. Tipo de estudo e locais: ensaio clínico randomizado controlado. Locais: Centre Hospitalier du Mont-Amba e Centre de santé Lisungi em Kinshasa, D.R. Congo.

Os testes de laboratório serão realizados em um laboratório com sede em Antuérpia, Bélgica. 2.2. População:

• Mulheres com 25 anos ou mais: Não há limite superior na população do estudo, pois para a maioria das mulheres este será o primeiro contato de triagem para HPV e triagem de câncer cervical. O teste não é realizado em mulheres com menos de 25 anos, pois pode-se esperar que a prevalência do HPV seja muito alta em uma idade mais jovem e a maioria das mulheres elimine o vírus após alguns anos.
• Tamanho da amostra e cálculos de poder:

Os investigadores gostariam de ter poder suficiente em ambos os grupos positivos para HPV com e sem lesões Assumindo uma taxa de depuração de HPV de 50% no grupo não intervencionista e 70% no grupo virucida 2 meses após o tratamento, uma amostra mínima tamanho de 163 pacientes (ou seja, 124/local) é necessário para mostrar com 95% de poder e 95% de certeza uma diferença entre os dois grupos. Para permitir desistências de até 10% ou pacientes não avaliados, os investigadores recrutarão pelo menos 190 pacientes em cada braço.

Supõe-se que 50% dos HPV-positivos demonstrarão alguma lesão na VIA, significando que nossa randomização secundária em lesão positiva terá aproximadamente o mesmo tamanho amostral.

Os investigadores esperam que 20% das mulheres sejam HPV positivas, das quais 10% com e 10% sem lesões, indicando que mais de 1900 ((190*2)/20%) mulheres terão que ser inscritas para obter o tamanho de amostra necessário .

Como os investigadores podem rastrear aproximadamente 50 mulheres por semana, das quais 70% estarão dispostas e elegíveis para participar, esperamos que o recrutamento do estudo dure 30 semanas e o tempo entre o primeiro recrutamento e a última visita do paciente seja de 56 semanas.

2.3 Desenho do Estudo

1. Formação básica de médicos que trabalham em centros de saúde periféricos onde não existem instalações laboratoriais formais.

   O treinamento envolverá VIA e coleta de esfregaços cervicais para teste de HPV e LBC, não necessitando de nenhuma habilidade técnica especial; os profissionais de saúde podem ser treinados para isso em 1 hora.

2. Um programa de triagem local baseado em VIA será oferecido por esses médicos treinados a todas as mulheres com 25 anos ou mais; Amostras para qPCR detecção de DNA de HPV, carga viral e genotipagem e para LBC também serão coletadas ao mesmo tempo imediatamente antes da aplicação de ácido acético. Os resultados desses exames laboratoriais não estarão disponíveis no momento da randomização e servirão para análise posterior.

   Os resultados da citologia cervical serão relatados de acordo com a terminologia do sistema Bethesda de 2001.

3. As mulheres que apresentarem lesões no VIA serão randomizadas para um dos dois grupos para receber tratamento com virucida AV2 ou placebo.

   Mulheres sem lesão na IVA não receberão nenhum tratamento.

4. Todas as mulheres com lesões serão acompanhadas e reavaliadas após dois meses com VIA, qPCR e LBC.
5. Naqueles positivos com VIA no controle após 2 meses, a crioterapia será oferecida de acordo com os critérios da OMS (Anexo 4). Será realizado de acordo com as Diretrizes e Especificações Técnicas da OMS de 2011 e 2012.
6. Caso o câncer do colo do útero seja detectado, o paciente será tratado de acordo com o protocolo e os recursos locais.
7. Seis meses após o primeiro teste, uma avaliação incluindo VIA, qPCR e LBC será realizada em todos os indivíduos que testaram positivo no início.
8. As mulheres com lesões pré-cancerosas persistentes receberão tratamento adequado.

As mulheres sem lesão no início, mas cujos resultados do teste de HPV ou citologia serão patológicos, serão reconvocadas para tratamento adequado.

O tratamento adicional será de acordo com o protocolo local, pois nesta fase o estudo termina.

2.4. Análises estatísticas Os dados serão inseridos duas vezes e limpos no EpiInfo (versão 6.04b, Centros de Controle e Prevenção de Doenças).

As proporções serão comparadas usando os testes x2 ou exato de Fisher (quando necessário); O teste t de Student será utilizado para variáveis ​​contínuas. Um teste t pareado será usado para comparações dentro do paciente.

Variáveis ​​não normalmente distribuídas serão transformadas, ou testes não paramétricos (Wilcoxon ou Kruskal-Wallis) serão usados.

O teste de log-rank e o risco proporcional serão estimados (após o teste de Schoenfeld).

No caso de uma regressão de risco proporcional, todos os pacientes serão censurados no momento da última consulta registrada.

Serão realizadas análises multivariadas stepwise, e todas as interações possíveis até a ordem 2 serão testadas.

Todos os valores de P relatados serão de 2 lados. Para todas as análises estatísticas, um valor de P ≤ 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Todas as análises serão realizadas usando o pacote de software de análise estatística STATA (atualmente versão 12; Stata Corp.).

2.5. Questões éticas Autoridades reguladoras e comitê de revisão ética Este protocolo será submetido à aprovação do comitê de ética institucional ou conselho de revisão institucional (IEC/IRB) da Universidade de Antuérpia e da Escola de Saúde Pública de Kinshasa e será registrado em um registro de teste antes de começar.

Os pacientes podem ser inscritos somente após a aprovação formal do CE