Wpływ leku przeciwwirusowego AV2 na leczenie zmian szyjki macicy związanych z HPV (KINVAV)

ROZDZIAŁ 1: WPROWADZENIE 1.1. TŁO Rak szyjki macicy (CC) jest trzecim najczęściej występującym nowotworem u kobiet i siódmym ogólnie, z szacunkową liczbą 530 000 nowych przypadków rocznie. Ponad 85% globalnego obciążenia przypada na kraje o niskich dochodach (LIC). Odpowiada za 275 000 zgonów rocznie, z czego około 88% ma miejsce w LIC. Ogólnie stosunek śmiertelności do zapadalności wynosi 52. (Ferlay i in., 2010).

Związek między zakażeniami wirusem brodawczaka ludzkiego narządów płciowych wysokiego ryzyka (HPV) a CC został po raz pierwszy wykazany na początku lat 80. XX wieku przez niemieckiego wirusologa Harolda zur Hausena. (Gissmann, L i in., 1983) Zakażenie HPV może być przejściowe lub trwałe. Gdy się utrzymuje, HPV indukuje zmiany w komórkach szyjki macicy, właśnie w strefie transformacji. Zmiany te stanowią zmiany prekursorowe raka szyjki macicy. Te zmiany prekursorowe nazywane są zmianami przedrakowymi, dysplazją lub śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy (CIN). Nieleczone mogą rozwinąć dysplazję łagodną (CIN1) przez umiarkowaną (CIN 2) do ciężkiej (CIN 3), a następnie do raka. Wydaje się, że dysplazja przebiega bezobjawowo i rozwija się w raka przez dłuższy czas, zwykle od 7 do 20 lat.

CC jest zatem potencjalnie możliwym do uniknięcia i uleczalnym rakiem. Można temu zapobiec poprzez szczepienie przeciwko HPV i badania przesiewowe. Ta ostatnia obejmuje wykrywanie i leczenie zmian prekursorowych u kobiet bezobjawowych.

Do badań przesiewowych CC można zastosować kilka testów:

• Cytologia (konwencjonalna lub płynna) zwana także badaniem cytologicznym lub badaniem cytologicznym.
• Kontrola wzrokowa szyjki macicy po zastosowaniu 5% kwasu octowego lub octu (VIA).
• Testy HPV-DNA. W LIC metoda badania przesiewowego za pomocą taniego testu, takiego jak VIA, i leczenia kobiet z wynikiem pozytywnym za pomocą takiego leczenia, jak krioterapia podczas jednej wizyty, nazywana jest „podejściem patrz i lecz”. Zminimalizowałoby to straty związane z kontynuacją, opóźnieniem leczenia i pominiętymi przypadkami.

1.2 PROBLEMY W HIC cytologia została wprowadzona jako badanie przesiewowe i znacznie zmniejszyła częstość występowania CC.

W LIC takie badanie przesiewowe nie było wykonalne. Wysoka zachorowalność i wysoka śmiertelność z powodu raka szyjki macicy w LIC wynikają zarówno z wysokiego wskaźnika zakażeń wirusem HPV wysokiego ryzyka, niepowodzeniem w rozpoczęciu lub utrzymaniu skutecznych programów badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy opartych na cytologii, jak i niedostępności specyficznej dla regionu szczepionki przeciw HPV programy.

Z tego powodu dla LIC zaleca się testy VIA i HPV. VIA polega na obejrzeniu gołym okiem szyjki macicy po zastosowaniu 3 do 5% kwasu octowego. Jego czułość i ujemna wartość predykcyjna są bardzo wysokie, sięgając w większości badań 95% (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące rozpowszechnienia i rozmieszczenia wariantów HPV wśród kobiet w populacji ogólnej w DRK. Cytologia została zaproponowana jako narzędzie przesiewowe, ale jest to bardzo oportunistyczne, ponieważ nie ma na niej zorganizowanego programu badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy. Z drugiej strony większość Kongijek, żyjących za mniej niż 1 dolara dziennie, nie może sobie na to pozwolić. W DRK nie wprowadzono jeszcze szczepienia przeciwko zakażeniu HPV. Obiecuje zapobieganie rakowi szyjki macicy, ale jego wpływ nie zostanie w pełni zrealizowany dopiero wiele lat po wprowadzeniu programu szczepień. Aby najlepiej zrozumieć wpływ programów szczepień na dużą skalę, należy najpierw docenić wyjściową częstość występowania podtypów HPV. Stąd kluczowa jest profilaktyka drugiego stopnia, czyli skrining.

Zaproponowano krioterapię jako sposób leczenia zmian przedrakowych szyjki macicy w warunkach o niskich zasobach, ale utrudniają ją poważne problemy logistyczne (takie jak dostępność dwutlenku węgla lub podtlenku azotu); Zatem VIA do badań przesiewowych w połączeniu z prostym pojedynczym leczeniem sprayem dopochwowym AV2 może oferować korzyści logistyczne.

1.3 CELE

Ogólny cel:

Aby przyczynić się do poprawy profilaktyki raka szyjki macicy w Demokratycznej Republice Konga.

Cele szczegółowe:

1. Ocena skuteczności klinicznej lokalnego leku przeciwwirusowego AV2 w leczeniu zmian szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV.
2. Określenie genotypów wirusa HPV występującego w regionie Kinszasa.
3. Aby przetestować wpływ badań przesiewowych na HPV, po których następuje leczenie wirusobójcze w warunkach „zobacz i lecz” na zakażenie HPV i związane z nim zmiany szyjki macicy.

4. modelować opłacalność:

   • Test przesiewowy VIA i algorytm leczenia wirusobójczego
   • Test przesiewowy VIA i algorytm leczenia krioterapią 1.4 Hipoteza - Spray wirusobójczy jest skuteczniejszy niż placebo w leczeniu zmian przedrakowych szyjki macicy związanych z HPV.

ROZDZIAŁ 2: MATERIAŁY I METODY 2.1. Rodzaj badania i ośrodki: randomizowane kontrolowane badanie kliniczne. Ośrodki: Centre Hospitalier du Mont-Amba i Centre de santé Lisungi w Kinszasie, D.R. Kongo.

Testy laboratoryjne zostaną przeprowadzone w laboratorium w Antwerpii w Belgii. 2.2. Populacja:

• Kobiety w wieku 25 lat i starsze: Nie ma górnego limitu badanej populacji, ponieważ dla większości kobiet będzie to pierwszy kontakt w ramach badań przesiewowych w kierunku HPV i raka szyjki macicy. Testów nie wykonuje się u kobiet w wieku poniżej 25 lat, ponieważ można się spodziewać, że częstość występowania HPV jest bardzo wysoka w młodszym wieku i większość kobiet wyeliminuje wirusa po kilku latach.
• Wielkość próbki i obliczenia mocy:

Badacze chcieliby mieć wystarczającą moc zarówno w grupie HPV-dodatnich ze zmianami chorobowymi, jak i bez nich. potrzebna jest wielkość 163 pacjentów (tj. 124/miejsce), aby pokazać z 95% mocą i 95% pewnością różnicę między obiema grupami. Aby uwzględnić do 10% pacjentów, którzy zrezygnowali lub których nie można ocenić, badacze zrekrutują co najmniej 190 pacjentów w każdym ramieniu.

Przypuszcza się, że 50% tych HPV-dodatnich wykaże pewne zmiany na VIA, co oznacza, że ​​nasza wtórna randomizacja na pozytywnych zmianach będzie miała w przybliżeniu taką samą wielkość próby.

Badacze spodziewają się, że 20% kobiet będzie nosicieli wirusa HPV, z czego 10% ze zmianami i 10% bez zmian, co wskazuje, że ponad 1900 ((190*2)/20%) kobiet będzie musiało zostać włączonych do badania, aby uzyskać wymaganą wielkość próby .

Ponieważ badacze mogą przebadać około 50 kobiet tygodniowo, z których 70% będzie chętnych i kwalifikujących się do udziału, spodziewamy się, że rekrutacja do badania potrwa 30 tygodni, a czas między pierwszą rekrutacją a ostatnią wizytą pacjenta wyniesie 56 tygodni.

2.3 Projekt badania

1. Podstawowe szkolenie lekarzy pracujących w peryferyjnych ośrodkach zdrowia, gdzie nie ma formalnego zaplecza laboratoryjnego.

   Szkolenie obejmie VIA i pobieranie wymazów z szyjki macicy do badań HPV i LBC, niewymagających żadnych specjalnych umiejętności technicznych; pracownicy służby zdrowia mogą zostać przeszkoleni w tym zakresie w ciągu 1 godziny.

2. Lokalny program badań przesiewowych oparty na VIA będzie następnie oferowany przez tych przeszkolonych lekarzy wszystkim kobietom w wieku 25 lat i starszym; Próbki do wykrywania qPCR HPV DNA, miana wirusa i genotypowania oraz do LBC będą również pobierane w tym samym czasie, tuż przed zastosowaniem kwasu octowego. Wyniki tych badań laboratoryjnych nie będą dostępne w momencie randomizacji i posłużą do późniejszej analizy.

   Wyniki cytologii szyjki macicy zostaną podane zgodnie z terminologią systemu Bethesda z 2001 roku.

3. Kobiety wykazujące zmiany w VIA zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup, które otrzymają leczenie wirusobójcze AV2 lub placebo.

   Kobiety bez zmian na VIA nie otrzymają żadnego leczenia.

4. Wszystkie kobiety ze zmianami zostaną poddane obserwacji i ponownie sprawdzone po dwóch miesiącach za pomocą VIA, qPCR i LBC.
5. U osób, u których po 2 miesiącach wynik testu VIA w grupie kontrolnej będzie pozytywny, zostanie zaoferowana krioterapia zgodnie z kryteriami WHO (załącznik 4). Zostanie przeprowadzony zgodnie z wytycznymi i specyfikacjami technicznymi WHO z 2011 i 2012 roku.
6. W przypadku wykrycia raka szyjki macicy pacjentka będzie leczona zgodnie z lokalnym protokołem i zasobami.
7. Sześć miesięcy po pierwszym teście, ocena obejmująca testy VIA, qPCR i LBC zostanie przeprowadzona na wszystkich osobach, które uzyskały pozytywny wynik na początku.
8. Kobietom z utrzymującymi się zmianami przedrakowymi zostanie zaproponowane odpowiednie leczenie.

Te kobiety, które na początku nie miały zmian chorobowych, ale których wyniki testu HPV lub cytologii będą patologiczne, zostaną wezwane do odpowiedniego leczenia.

Dalsze leczenie będzie przebiegać zgodnie z lokalnym protokołem, ponieważ na tym etapie badanie się kończy.

2.4. Analizy statystyczne Dane będą wprowadzane dwukrotnie i czyszczone w EpiInfo (wersja 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention).

Proporcje zostaną porównane za pomocą testu x2 lub dokładnego testu Fishera (w razie potrzeby); Test t-Studenta zostanie zastosowany dla zmiennych ciągłych. Sparowany test t zostanie użyty do porównań wewnątrz pacjenta.

Zmienne o rozkładzie innym niż normalny zostaną przekształcone lub zastosowane zostaną testy nieparametryczne (Wilcoxona lub Kruskala-Wallisa).

Oszacowany zostanie test logarytmiczny rang i hazard proporcjonalny (po teście Schoenfelda).

W przypadku regresji proporcjonalnego hazardu wszyscy pacjenci zostaną ocenzurowani w czasie ostatniej zarejestrowanej wizyty.

Przeprowadzone zostaną etapowe analizy wielowymiarowe i przetestowane zostaną wszystkie możliwe interakcje do rzędu 2.

Wszystkie zgłoszone wartości P będą dwustronne. We wszystkich analizach statystycznych wartość P ≤ 0,05 będzie uważana za istotną statystycznie.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu oprogramowania do analizy statystycznej STATA (obecnie wersja 12; Stata Corp.).

2.5. Kwestie etyczne Organy regulacyjne i Komisja ds. oceny etycznej Niniejszy protokół zostanie przedłożony do zatwierdzenia przez Instytucjonalną komisję etyczną lub Instytucjonalną komisję rewizyjną (IEC/IRB) Uniwersytetu w Antwerpii i Szkoły Zdrowia Publicznego w Kinszasie i zostanie zarejestrowany w międzynarodowym randomizowanym próbny rejestr przed rozpoczęciem.

Pacjenci mogą być zapisani tylko po formalnym zatwierdzeniu przez KE