자궁경부의 HPV 관련 병변 치료에 대한 AV2 항바이러스 약물의 영향 (KINVAV)

1장: 소개 1.1. 배경 자궁경부암(CC)은 여성에서 세 번째로 가장 흔한 암이며, 전체적으로는 일곱 번째로 매년 약 530,000건의 새로운 사례가 발생합니다. 전 세계 부담의 85% 이상이 저소득 국가(LIC)에서 발생합니다. 이는 연간 275,000건의 사망에 책임이 있으며, 그 중 약 88%는 LIC에서 발생합니다. 전반적으로 사망률: 발생 비율은 52입니다. (Ferlay 외, 2010).

생식기 고위험 인간 유두종 바이러스(HPV) 감염과 CC 사이의 연관성은 1980년대 초 독일 바이러스학자인 Harold zur Hausen에 의해 처음 입증되었습니다. (Gissmann, L et al, 1983) HPV 감염은 일시적이거나 지속적일 수 있습니다. HPV가 지속되면 자궁경부 세포, 정확히는 변환 영역에서 변화를 유도합니다. 이러한 변화는 자궁경부암의 전조 병변을 구성합니다. 이러한 전조 병변은 전암성 병변, 이형성증 또는 자궁경부 상피내 신생물(CIN)이라고 합니다. 치료하지 않고 방치하면 경증(CIN1)에서 중등도(CIN 2), 중증(CIN 3) 이형성증, 그리고 암으로 진행될 수 있습니다. 이형성증은 무증상이며 장기간, 보통 7~20년에 걸쳐 암으로 진행되는 것으로 보입니다.

CC는 잠재적으로 예방 및 치료 가능한 암입니다. HPV 예방접종과 선별검사를 통해 예방할 수 있습니다. 후자는 무증상 여성에 대한 전구체 병변의 탐지 및 치료를 포함합니다.

CC 스크리닝을 위해 여러 테스트를 사용할 수 있습니다.

• 세포학(기존 또는 액체 기반)은 Pap test 또는 Pap smear라고도 합니다.
• 5% 아세트산 또는 식초(VIA) 적용 후 자궁경부의 육안 검사.
• HPV-DNA 검사. LIC에서는 VIA와 같은 저비용 검사로 선별하고 양성 결과가 나온 여성을 냉동 요법과 같은 치료로 한 번의 방문으로 치료하는 방법을 "보고 치료하는 접근 방식"으로 알려져 있습니다. 이렇게 하면 후속 조치에 대한 손실, 치료 지연 및 사례 누락을 최소화할 수 있습니다.

1.2 문제 HIC에서 세포검사가 선별 검사로 도입되어 CC의 발생률을 현저하게 줄였습니다.

LIC에서는 그러한 스크리닝이 가능하지 않았습니다. LIC에서 자궁경부암의 높은 발생률과 높은 사망률은 고위험 HPV의 높은 감염률, 세포학에 기반한 효과적인 자궁경부암 검진 프로그램의 시작 또는 유지 실패, 지역별 HPV 백신의 가용성이 없기 때문입니다. 프로그램들.

이러한 이유로 LIC에 대해 VIA 및 HPV 테스트가 권장되었습니다. VIA는 3~5% 아세트산을 도포한 후 자궁 경부의 육안 검사를 포함합니다. 그것의 민감도와 음성 예측치는 매우 높아 대부분의 연구에서 95%에 이릅니다(Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

DRC의 일반 인구 중 여성의 HPV 변이 유병률 및 분포에 대한 데이터는 제한적입니다. 세포학은 검진 도구로 제안되었지만 이를 기반으로 한 체계적인 자궁경부암 검진 프로그램이 없기 때문에 매우 기회주의적입니다. 반면 콩고 여성들 대부분은 하루 1달러 미만으로 생활비를 감당할 수 없습니다. DRC에서는 아직 HPV 감염 예방접종이 도입되지 않았습니다. 그것은 자궁경부암 예방에 대한 약속을 가지고 있지만 그 영향은 예방접종 프로그램이 시작된 후 수년이 지나야 완전히 실현될 것입니다. 대규모 백신 접종 프로그램의 영향을 가장 잘 이해하려면 먼저 HPV 아형의 기준 보급률을 평가해야 합니다. 따라서 2차 예방, 즉 스크리닝이 중요합니다.

냉동 요법은 자원이 부족한 환경에서 자궁경부 전암성 병변을 치료하기 위한 선택 방법으로 제안되었지만 주요 물류 문제(예: 이산화탄소 또는 아산화질소의 가용성)로 인해 방해를 받고 있습니다. 따라서 AV2의 질 스프레이를 사용한 간단한 단일 치료와 결합된 스크리닝을 위한 VIA는 물류상의 이점을 제공할 수 있습니다.

1.3 목표

전반적인 목표:

콩고민주공화국의 자궁경부암 예방 개선에 기여합니다.

구체적인 목표:

1. HPV 관련 자궁경부 병변의 치료에서 국소 AV2 항바이러스 약물의 임상적 효능을 평가합니다.
2. Kinshasa 지역에서 발견되는 HPV의 유전자형을 결정합니다.
3. HPV 감염 및 관련 자궁경부 병변에 대한 보고 치료 설정에서 HPV 검사 후 살바이러스 치료의 영향을 테스트합니다.

4. 다음의 비용 효율성을 모델링합니다.

   • VIA 스크리닝 테스트 및 살바이러스 치료 알고리즘
   • VIA 스크리닝 테스트 및 냉동 요법 치료 알고리즘 1.4 가설 - 살바이러스 스프레이는 HPV 관련 자궁경부 전암성 병변의 치료에서 위약보다 더 효과적입니다.

2장: 재료 및 방법 2.1. 연구 유형 및 장소: 무작위 대조 임상 시험. 사이트: Center Hospitalier du Mont-Amba 및 Center de santé Lisungi in Kinshasa, D.R. 콩고.

실험실 테스트는 벨기에 앤트워프에 위치한 실험실에서 수행됩니다. 2.2. 인구:

• 25세 이상의 여성: 대부분의 여성이 HPV 및 자궁경부암 검사를 위한 첫 번째 검사 접촉이 될 것이기 때문에 연구 모집단에 상한선이 없습니다. 25세 미만의 여성에서는 HPV의 유병률이 더 어린 나이에 매우 높고 대부분의 여성이 몇 년 후에 바이러스를 제거할 것으로 예상할 수 있으므로 테스트는 수행되지 않습니다.
• 샘플 크기 및 검정력 계산:

조사관은 병변이 있는 HPV 양성 그룹과 병변이 없는 그룹 모두에서 충분한 힘을 갖기를 원합니다 두 그룹 간의 차이를 95%의 검정력과 95%의 확실성으로 보여주려면 163명의 환자(즉, 124명/사이트)의 크기가 필요합니다. 최대 10%의 탈락자 또는 평가할 수 없는 환자를 허용하기 위해 조사관은 각 부문에서 최소 190명의 환자를 모집합니다.

HPV 양성 반응의 50%가 VIA에서 약간의 병변을 보일 것으로 예상되며, 이는 양성 병변에 대한 2차 무작위화가 거의 동일한 샘플 크기를 가질 것임을 의미합니다.

조사관은 여성의 20%가 HPV 양성일 것으로 예상하며, 그 중 10%는 병변이 있고 10%는 병변이 없으며, 이는 1900명 이상의 여성((190*2)/20%)이 필요한 샘플 크기를 얻기 위해 등록해야 함을 나타냅니다. .

조사관은 매주 약 50명의 여성을 선별할 수 있으며 그 중 70%가 참여할 의향이 있고 참여할 자격이 있으므로 연구 모집은 30주 동안 지속되며 첫 모집과 마지막 환자 방문 사이의 시간은 56주가 될 것으로 예상합니다.

2.3 연구 설계

1. 공식적인 실험실 시설을 사용할 수 없는 주변 보건 센터에서 근무하는 의사의 기본 교육.

   교육에는 특별한 기술이 필요하지 않은 VIA 및 HPV 테스트 및 LBC용 자궁경부 면봉 채취가 포함됩니다. 의료 종사자는 1시간 이내에 이에 대한 교육을 받을 수 있습니다.

2. VIA를 기반으로 한 지역 검사 프로그램은 이 훈련된 의사가 25세 이상의 모든 여성에게 제공할 것입니다. qPCR HPV DNA 검출, 바이러스 로드 및 유전자형 분석 및 LBC용 샘플도 아세트산 적용 직전에 동시에 수집됩니다. 이러한 실험실 테스트의 결과는 무작위 배정 시점에 제공되지 않으며 이후 분석에 사용됩니다.

   자궁경부 세포진 검사의 결과는 2001 Bethesda 시스템 용어에 따라 보고됩니다.

3. VIA에 병변이 있는 여성은 AV2 살바이러스 치료 또는 위약을 받기 위해 두 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다.

   VIA에 병변이 없는 여성은 어떠한 치료도 받지 않습니다.

4. 병변이 있는 모든 여성은 VIA, qPCR 및 LBC로 2개월 후에 후속 조치 및 재검사를 받게 됩니다.
5. 2개월 후 대조군에서 VIA 양성 판정을 받은 경우 WHO 기준(부록 4)에 따라 냉동 요법이 제공됩니다. 2011 및 2012 WHO 지침 및 기술 사양에 따라 수행됩니다.
6. 자궁경부암이 발견된 경우 환자는 현지 프로토콜 및 리소스에 따라 치료됩니다.
7. 1차 검사 6개월 후 처음에 양성 반응을 보인 모든 대상자를 대상으로 VIA, qPCR, LBC를 포함한 평가를 실시한다.
8. 지속적인 전암성 병변이 있는 여성에게는 적절한 치료가 제공됩니다.

처음에는 병변이 없었지만 HPV 검사 또는 세포검사 결과가 병리학적 결과를 보이는 여성은 적절한 관리를 위해 소환됩니다.

추가 치료는 연구가 종료되는 이 단계에서 현지 프로토콜에 따라 이루어질 것입니다.

2.4. 통계 분석 데이터는 EpiInfo(버전 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention)에서 이중 입력되고 정리됩니다.

비율은 x2 또는 Fisher의 정확한 테스트(필요한 경우)를 사용하여 비교됩니다. 스튜던트 t 테스트는 연속 변수에 사용됩니다. paired t 테스트는 환자 내 비교에 사용됩니다.

비정규 분포 변수가 변환되거나 비모수 테스트(Wilcoxon 또는 Kruskal-Wallis)가 사용됩니다.

로그 순위 테스트 및 비례 위험이 추정됩니다(Schoenfeld 테스트 후).

비례 위험 회귀의 경우 모든 환자는 기록된 마지막 방문 시점에서 검열됩니다.

단계별 다변량 분석을 수행하고 차수 2까지 가능한 모든 상호 작용을 테스트합니다.

보고된 모든 P 값은 양면입니다. 모든 통계 분석에서 ≤ 0.05의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

모든 분석은 STATA 통계 분석 소프트웨어 패키지(현재 버전 12; Stata Corp.)를 사용하여 수행됩니다.

2.5. 윤리 문제 규제 당국 및 윤리 검토 위원회 이 프로토콜은 앤트워프 대학 및 킨샤사 공중 보건 학교의 기관 윤리 위원회 또는 기관 검토 위원회(IEC/IRB)의 승인을 위해 제출되며 국제 무작위 시작하기 전에 평가판 레지스트리.

환자는 EC의 정식 승인을 받은 후에만 등록할 수 있습니다.