Virkning af AV2 antiviralt lægemiddel på behandling af HPV-associerede læsioner i livmoderhalsen (KINVAV)

KAPITEL 1: INDLEDNING 1.1. BAGGRUND Livmoderhalskræft (CC) er den tredjehyppigste kræftsygdom hos kvinder og den syvende overordnet, med anslået 530 000 nye tilfælde om året. Mere end 85 % af den globale byrde sker i lavindkomstlande (LIC'er). Den er ansvarlig for 275 000 dødsfald om året, hvoraf omkring 88 % sker i LIC'er. Samlet set er forholdet mellem dødelighed og incidens 52. (Ferlay et al, 2010).

Sammenhængen mellem genitale højrisiko-infektioner med human papillomavirus (HPV) og CC blev først påvist i begyndelsen af ​​1980'erne af Harold zur Hausen, en tysk virolog. (Gissmann, L et al, 1983) HPV-infektion kan være forbigående eller vedvarende. Når det fortsætter, inducerer HPV ændringer i celler i livmoderhalsen, netop i transformationszonen. Disse ændringer udgør forløberlæsioner til livmoderhalskræft. Disse prækursorlæsioner kaldes enten præcancerøse læsioner, dysplasi eller cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Ubehandlet kan de udvikle sig fra mild (CIN1) til moderat (CIN 2) til svær (CIN 3) dysplasi og derefter til kræft. Det ser ud til, at dysplasi er asymptomatisk og udvikler sig til kræft over en længere periode, normalt 7 til 20 år.

CC er da en potentielt forebyggelig og helbredelig kræftsygdom. Det kan forebygges ved vaccination mod HPV og ved screening. Sidstnævnte involverer påvisning og behandling af prækursorlæsioner på asymptomatiske kvinder.

Flere tests kan bruges til CC-screening:

• Cytologi (konventionel eller væskebaseret) også kaldet Pap-test eller Pap-smear.
• Visuel inspektion af livmoderhalsen efter påføring af 5% eddikesyre eller eddike (VIA).
• HPV-DNA test. I LIC er metoden til screening med lavpristest såsom VIA og behandling af kvinder med positivt resultat med behandling som kryoterapi i et enkelt besøg kendt som "se-og-behandl-tilgangen". Dette ville minimere tab til opfølgning, forsinkelse i behandling og udeblevne tilfælde.

1.2 PROBLEMER I HIC'er er cytologi blevet indført som en screeningstest og reducerede markant forekomsten af ​​CC.

I LIC'er har en sådan screening ikke været mulig. Den høje forekomst og høje dødelighed for livmoderhalskræft i LIC skyldes både høje infektionsrater med højrisiko HPV, manglende igangsættelse eller opretholdelse af effektive screeningsprogrammer for livmoderhalskræft baseret på cytologi og manglende tilgængelighed af regionsspecifik HPV-vaccine programmer.

Af den grund er VIA- og HPV-test blevet anbefalet til LIC'er. VIA involverer inspektion med det blotte øje af livmoderhalsen efter påføring af 3 til 5 % eddikesyre. Dets følsomhed og negative prædiktive værdi er meget høj og når 95 % i de fleste undersøgelser (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Kun begrænsede data er tilgængelige om prævalensen og fordelingen af ​​HPV-varianter blandt kvinder i den generelle befolkning i DRC. Cytologi er blevet foreslået som et screeningsværktøj, men det er meget opportunistisk, fordi der ikke er noget organiseret screeningprogram for livmoderhalskræft baseret på det. På den anden side har de fleste af de congolesiske kvinder, der lever for mindre end 1 dollar om dagen, ikke råd til det. Vaccination mod HPV-infektion er endnu ikke indført i DRC. Det lover at forebygge livmoderhalskræft, men dets virkning vil ikke blive fuldt ud realiseret før mange år efter, at et vaccinationsprogram er iværksat. For bedst at forstå virkningen af ​​vaccinationsprogrammer i stor skala, skal man først værdsætte baseline-prævalensen af ​​HPV-subtyper. Derfor er forebyggelse på sekundært niveau, dvs. screening, afgørende.

Kryoterapi er blevet foreslået som måden at vælge til behandling af cervikale præcancerøse læsioner i miljøer med lav ressource, men den er hæmmet af store logistiske problemer (såsom tilgængeligheden af ​​kuldioxid eller lattergas); VIA til screening kombineret med en simpel enkelt behandling med en vaginal spray af AV2 kan således give logistiske fordele.

1.3 MÅL

Overordnet mål:

At bidrage til forbedring af forebyggelse af livmoderhalskræft i Den Demokratiske Republik Congo.

Specifikke mål:

1. At evaluere den kliniske effekt af det lokale AV2 antivirale lægemiddel i behandlingen af ​​HPV-associerede cervikale læsioner.
2. For at bestemme genotyperne af HPV fundet i Kinshasa-regionen.
3. At teste virkningen af ​​HPV-screening efterfulgt af virucidbehandling i en se-og-behandl indstilling på HPV-infektion og associerede cervikale læsioner.

4. at modellere omkostningseffektiviteten af:

   • VIA-screeningstest og virucidbehandlingsalgoritme
   • VIA-screeningstest og kryoterapibehandlingsalgoritme 1.4 Hypotese - Den viricide spray er mere effektiv end placebo til behandling af HPV-associerede cervikale præcancerøse læsioner.

KAPITEL 2: MATERIALER OG METODER 2.1. Undersøgelsestype og -steder: randomiseret kontrolleret klinisk forsøg. Steder: Centre Hospitalier du Mont-Amba og Centre de santé Lisungi i Kinshasa, D.R. Congo.

Laboratorietest vil blive udført i et laboratorium med base i Antwerpen, Belgien. 2.2. Befolkning:

• Kvinder på 25 år og derover: Der er ingen øvre grænse i undersøgelsespopulationen, da dette for størstedelen af ​​kvinder vil være den første screeningskontakt for HPV- og livmoderhalskræftscreening. Testning udføres ikke hos kvinder yngre end 25 år, da det kan forventes, at forekomsten af ​​HPV er meget høj i en yngre alder, og de fleste kvinder vil fjerne virussen efter nogle år.
• Prøvestørrelse og effektberegninger:

Efterforskerne vil gerne have nok kraft i både den HPV-positive gruppe med og uden læsioner. Antaget en HPV-clearance rate på 50 % i den ikke-interventionelle gruppe og 70 % i virucidgruppen 2 måneder efter behandling, en minimumsprøve størrelse på 163 patienter (dvs. 124/sted) er nødvendig for med 95 % kraft og 95 % sikkerhed at vise en forskel mellem begge grupper. For at tillade op til 10 % frafald eller patienter, der ikke kan evalueres, vil efterforskerne rekruttere mindst 190 patienter i hver arm.

Det antages, at 50 % af de HPV-positive vil vise en vis læsion på VIA, hvilket betyder, at vores sekundære randomisering på positiv læsion vil have omtrent samme prøvestørrelse.

Efterforskerne forventer, at 20 % af kvinderne er HPV-positive, hvoraf 10 % med og 10 % uden læsioner, hvilket indikerer, at over 1900 ((190*2)/20 %) kvinder skal tilmeldes for at opnå den nødvendige stikprøvestørrelse .

Da efterforskerne kan screene cirka 50 kvinder om ugen, hvoraf 70 % vil være villige og berettigede til at deltage, forventer vi, at undersøgelsesrekruttering varer 30 uger, og at tiden mellem første rekruttering og sidste patientbesøg er 56 uger.

2.3 Studiedesign

1. Grunduddannelse af læger, der arbejder i perifere sundhedscentre, hvor der ikke er nogen formelle laboratoriefaciliteter til rådighed.

   Træning vil involvere VIA og udtagning af cervikale podninger til HPV-testning og for LBC, uden at kræve særlige tekniske færdigheder; sundhedspersonale kan uddannes til disse inden for 1 time.

2. Et lokalt screeningsprogram baseret på VIA vil derefter blive tilbudt af disse uddannede læger til alle kvinder på 25 år og derover; Prøver til qPCR HPV DNA-detektion, viral load og genotypebestemmelse og for LBC vil også blive indsamlet på samme tid lige før påføring af eddikesyre. Resultaterne af disse laboratorietests vil ikke være tilgængelige på tidspunktet for randomisering og vil tjene til senere analyse.

   Resultaterne af den cervikale cytologi vil blive rapporteret i henhold til 2001 Bethesda-systemterminologien.

3. Kvinder, der viser læsioner på VIA, vil blive randomiseret til en af ​​to grupper for at modtage enten AV2 virucidbehandling eller placebo.

   Kvinder uden læsion på VIA vil ikke modtage nogen behandling.

4. Alle kvinder med læsioner vil blive fulgt op og genkontrolleret efter to måneder med VIA, qPCR og LBC.
5. Hos dem, der tester positive med VIA i kontrollen efter 2 måneder, vil kryoterapi blive tilbudt i henhold til WHO-kriterierne (bilag 4). Det vil blive udført i overensstemmelse med 2011 og 2012 WHOs retningslinjer og tekniske specifikationer.
6. I tilfælde af at livmoderhalskræft opdages, vil patienten blive behandlet i henhold til den lokale protokol og ressourcer.
7. Seks måneder efter den første test vil der blive udført en evaluering inklusive VIA, qPCR og LBC på alle forsøgspersoner, der testede positive i begyndelsen.
8. De kvinder med vedvarende præcancerøse læsioner vil blive tilbudt passende behandling.

De kvinder uden læsion i begyndelsen, men hvis HPV-test eller cytologiresultater vil være patologiske, vil blive tilbagekaldt til passende behandling.

Yderligere behandling vil være i henhold til lokal protokol, da undersøgelsen slutter på dette stadium.

2.4. Statistiske analyser Data vil blive dobbeltindtastet og renset i EpiInfo (version 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention).

Proportioner vil blive sammenlignet ved hjælp af x2 eller Fishers eksakte test (når det kræves); Elevens t-test vil blive brugt til kontinuerte variable. En parret t-test vil blive brugt til sammenligninger inden for patienten.

Ikke-normalfordelte variabler vil blive transformeret, eller ikke-parametriske tests (Wilcoxon eller Kruskal-Wallis) vil blive brugt.

Log-rang-testen og den proportionelle fare vil blive estimeret (efter Schoenfeld-testen).

I tilfælde af en proportional hazard regression vil alle patienter blive censureret på tidspunktet for det sidste registrerede besøg.

Trinvise multivariate analyser vil blive udført, og alle mulige interaktioner op til ordre 2 vil blive testet.

Alle rapporterede P-værdier vil være 2-sidede. For alle statistiske analyser vil en P-værdi på ≤ 0,05 blive betragtet som statistisk signifikant.

Alle analyser vil blive udført ved hjælp af STATA statistisk analyse softwarepakke (i øjeblikket version 12; Stata Corp.).

2.5. Etiske spørgsmål Regulerende myndigheder og etisk gennemgangsudvalg Denne protokol vil blive forelagt til godkendelse af den institutionelle etiske komité eller det institutionelle revisionsudvalg (IEC/IRB) ved universitetet i Antwerpen og Kinshasa School of Public Health og vil blive registreret i en international randomiseret prøveregistret før start.

Patienter kan kun indskrives efter formel godkendelse fra EU