Vliv antivirového léku AV2 na léčbu lézí děložního čípku spojených s HPV (KINVAV)

KAPITOLA 1: ÚVOD 1.1. STAV TECHNIKY Rakovina děložního čípku (CC) je třetí nejčastější rakovinou u žen a celkově sedmá, s odhadem 530 000 nových případů ročně. Více než 85 % celosvětové zátěže se vyskytuje v zemích s nízkými příjmy (LIC). Je odpovědná za 275 000 úmrtí ročně, z nichž asi 88 % se vyskytuje v LIC. Celkově je poměr úmrtnost: incidence 52. (Ferlay a kol., 2010).

Souvislost mezi genitálními vysoce rizikovými infekcemi lidským papilomavirem (HPV) a CC byla poprvé prokázána na počátku 80. let 20. století Haroldem zur Hausen, německým virologem. (Gissmann, L et al, 1983) HPV infekce může být přechodná nebo trvalá. Když přetrvává, HPV indukuje změny v buňkách děložního čípku, přesně v transformační zóně. Tyto změny představují prekurzorové léze rakoviny děložního čípku. Tyto prekurzorové léze se nazývají buď prekancerózní léze, dysplazie nebo cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN). Pokud se neléčí, mohou progredovat od mírné (CIN1) přes střední (CIN 2) až po těžkou (CIN 3) dysplazii a následně v rakovinu. Zdá se, že dysplazie je asymptomatická a progreduje do rakoviny po delší dobu, obvykle 7 až 20 let.

CC je pak potenciálně preventabilní a léčitelná rakovina. Dá se tomu předejít očkováním proti HPV a screeningem. Ten zahrnuje detekci a léčbu prekurzorových lézí u asymptomatických žen.

Pro screening CC lze použít několik testů:

• Cytologie (konvenční nebo na bázi kapaliny) také nazývaná Pap test nebo Pap stěr.
• Vizuální kontrola děložního čípku po aplikaci 5% kyseliny octové nebo octa (VIA).
• Testování HPV-DNA. V LIC je metoda screeningu nízkonákladovým testem, jako je VIA, a léčba žen s pozitivním výsledkem pomocí takové léčby, jako je kryoterapie, během jedné návštěvy, známá jako „přístup vidět a léčit“. To by minimalizovalo ztráty na sledování, zpoždění v léčbě a vynechané případy.

1.2 PROBLÉMY U HIC byla cytologie zavedena jako screeningový test a výrazně snížila výskyt CC.

V LIC takový screening nebyl proveditelný. Vysoká incidence a vysoká úmrtnost na rakovinu děložního čípku u LIC je způsobena vysokou mírou infekce vysoce rizikovým HPV, selháním zahájení nebo udržování účinných programů screeningu rakoviny děložního čípku na základě cytologie a nedostupností vakcíny proti HPV specifické pro daný region. programy.

Z tohoto důvodu bylo u LIC doporučeno testování VIA a HPV. VIA zahrnuje kontrolu děložního čípku pouhým okem po aplikaci 3 až 5 % kyseliny octové. Jeho citlivost a negativní prediktivní hodnota jsou velmi vysoké a ve většině studií dosahují 95 % (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o prevalenci a distribuci variant HPV mezi ženami v obecné populaci v DRC. Cytologie byla navržena jako screeningový nástroj, ale je velmi oportunistická, protože na ní neexistuje žádný organizovaný screeningový program rakoviny děložního čípku. Na druhou stranu si to většina konžských žen, které žijí za méně než 1 dolar na den, nemůže dovolit. Očkování proti HPV infekci nebylo v DRC dosud zavedeno. Je příslibem pro prevenci rakoviny děložního čípku, ale jeho dopad se plně projeví až za mnoho let po zavedení očkovacího programu. Abychom co nejlépe porozuměli dopadu rozsáhlých očkovacích programů, musíme nejprve ocenit základní prevalenci subtypů HPV. Klíčová je tedy prevence na sekundární úrovni, tedy screening.

Kryoterapie byla navržena jako způsob, který lze zvolit pro léčbu cervikálních prekancerózních lézí v prostředí s nízkými zdroji, ale je brzděna velkými logistickými problémy (jako je dostupnost oxidu uhličitého nebo oxidu dusného); Proto VIA pro screening v kombinaci s jednoduchým jediným ošetřením vaginálním sprejem AV2 může nabídnout logistické výhody.

1.3 CÍLE

Celkový cíl:

Přispět ke zlepšení prevence rakoviny děložního čípku v Demokratické republice Kongo.

Konkrétní cíle:

1. Vyhodnotit klinickou účinnost lokálního antivirotika AV2 v léčbě cervikálních lézí souvisejících s HPV.
2. K určení genotypů HPV nalezených v oblasti Kinshasa.
3. Testovat dopad screeningu HPV následovaného virucidním ošetřením v prostředí „see-and-treat“ na infekci HPV a související cervikální léze.

4. modelovat nákladovou efektivitu:

   • VIA screeningový test a algoritmus léčby virucidem
   • Screeningový test VIA a algoritmus léčby kryoterapií 1.4 Hypotéza - Viricidní sprej je při léčbě cervikálních prekancerózních lézí souvisejících s HPV účinnější než placebo.

KAPITOLA 2: MATERIÁLY A METODY 2.1. Typ a místa studie: randomizovaná kontrolovaná klinická studie. Místa: Centre Hospitalier du Mont-Amba a Centre de santé Lisungi v Kinshase, D.R. Kongo.

Laboratorní testování bude provedeno v laboratoři se sídlem v Antverpách v Belgii. 2.2. Populace:

• Ženy ve věku 25 a více let: Ve studované populaci neexistuje žádná horní hranice, protože pro většinu žen to bude první kontakt pro screening HPV a screeningu rakoviny děložního čípku. Testování se neprovádí u žen mladších 25 let, protože lze očekávat, že prevalence HPV je v mladším věku velmi vysoká a většina žen virus po několika letech eliminuje.
• Vzorové výpočty velikosti a výkonu:

Vyšetřovatelé by chtěli mít dostatek síly v HPV pozitivní skupině s lézemi i bez nich Za předpokladu 50% clearance HPV ve skupině bez intervence a 70% ve skupině s virucidem 2 měsíce po léčbě, minimální vzorek velikost 163 pacientů (tj. 124/místo) je potřeba k tomu, aby se s 95% silou a 95% jistotou ukázal rozdíl mezi oběma skupinami. Aby bylo možné vyřadit až 10 % pacientů nebo nehodnotitelných pacientů, vyšetřovatelé přijmou nejméně 190 pacientů v každé větvi.

Předpokládá se, že 50 % těchto HPV-pozitivních bude vykazovat nějakou lézi na VIA, což znamená, že naše sekundární randomizace na pozitivní lézi bude mít přibližně stejnou velikost vzorku.

Vyšetřovatelé očekávají, že 20 % žen bude HPV pozitivních, z toho 10 % s a 10 % bez lézí, což naznačuje, že k získání požadované velikosti vzorku bude muset být zapsáno více než 1900 ((190*2)/20 %) žen. .

Protože vyšetřovatelé mohou provádět screening přibližně 50 žen týdně, z nichž 70 % bude ochotných a způsobilých se zúčastnit, očekáváme, že nábor studie potrvá 30 týdnů a doba mezi prvním náborem a poslední návštěvou pacienta bude 56 týdnů.

2.3 Návrh studie

1. Základní školení lékařů pracujících v periferních zdravotnických střediscích, kde není k dispozici formální laboratorní zařízení.

   Školení bude zahrnovat VIA a odběr výtěrů z děložního čípku pro testování HPV a LBC, aniž by byly potřeba žádné speciální technické dovednosti; zdravotničtí pracovníci mohou být proškoleni do 1 hodiny.

2. Místní screeningový program založený na VIA pak tito vyškolení lékaři nabídnou všem ženám ve věku 25 a více let; Ve stejnou dobu těsně před aplikací kyseliny octové budou rovněž odebrány vzorky pro qPCR HPV DNA detekci, virovou zátěž a genotypizaci a pro LBC. Výsledky těchto laboratorních testů nebudou v okamžiku randomizace k dispozici a budou sloužit pro pozdější analýzu.

   Výsledky cervikální cytologie budou hlášeny podle terminologie systému Bethesda z roku 2001.

3. Ženy vykazující léze na VIA budou randomizovány do jedné ze dvou skupin, kterým bude podávána buď AV2 virucidní léčba, nebo placebo.

   Ženy bez lézí na VIA nedostanou žádnou léčbu.

4. Všechny ženy s lézemi budou sledovány a po dvou měsících znovu zkontrolovány pomocí VIA, qPCR a LBC.
5. U pacientů s pozitivním testem VIA u kontroly po 2 měsících bude nabídnuta kryoterapie podle kritérií WHO (Příloha 4). Bude prováděna podle pokynů a technických specifikací WHO z roku 2011 a 2012.
6. V případě zjištění rakoviny děložního čípku bude pacientka léčena podle místního protokolu a zdrojů.
7. Šest měsíců po prvním testu bude provedeno hodnocení zahrnující VIA, qPCR a LBC u všech subjektů, které byly na začátku pozitivní.
8. Ženám s přetrvávajícími prekancerózními lézemi bude nabídnuta vhodná léčba.

Ženy bez léze na začátku, ale jejichž výsledky HPV testu nebo cytologie budou patologické, budou odvolány k odpovídající léčbě.

Další léčba bude probíhat podle místního protokolu, protože v této fázi studie končí.

2.4. Statistické analýzy Data budou v EpiInfo (verze 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention) zadána a vyčištěna dvakrát.

Proporce budou porovnány pomocí x2 nebo Fisherových exaktních testů (v případě potřeby); Pro spojité proměnné bude použit Studentův t test. Párový t test bude použit pro srovnání v rámci pacienta.

Budou transformovány nenormálně distribuované proměnné nebo budou použity neparametrické testy (Wilcoxon nebo Kruskal-Wallis).

Bude odhadnut log-rank test a proporcionální riziko (po Schoenfeldově testu).

V případě proporcionální regrese rizika budou všichni pacienti cenzurováni v době poslední zaznamenané návštěvy.

Budou provedeny postupné vícerozměrné analýzy a budou testovány všechny možné interakce až do řádu 2.

Všechny uvedené hodnoty P budou oboustranné. Pro všechny statistické analýzy bude hodnota P ≤ 0,05 považována za statisticky významnou.

Všechny analýzy budou prováděny pomocí softwarového balíku pro statistickou analýzu STATA (v současné době verze 12; Stata Corp.).

2.5. Etické otázky Regulační úřady a Výbor pro etické hodnocení Tento protokol bude předložen ke schválení Institucionální etickou komisí nebo Institucionálním kontrolním výborem (IEC/IRB) Univerzity v Antverpách a Kinshasské školy veřejného zdraví a bude registrován v mezinárodním randomizovaném zkušební registr před spuštěním.

Pacienti mohou být zařazeni pouze po formálním schválení EK