Impatto del farmaco antivirale AV2 sul trattamento delle lesioni associate all'HPV della cervice uterina (KINVAV)

CAPITOLO 1: INTRODUZIONE 1.1. CONTESTO Il cancro cervicale (CC) è il terzo tumore più comune nelle donne e il settimo in assoluto, con una stima di 530.000 nuovi casi all'anno. Più dell'85% dell'onere globale si verifica nei paesi a basso reddito (LIC). È responsabile di 275.000 decessi all'anno, di cui circa l'88% nei LIC. Complessivamente, il rapporto mortalità:incidenza è 52. (Ferlay et al., 2010).

Il legame tra infezioni genitali da papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio e CC è stato dimostrato per la prima volta all'inizio degli anni '80 da Harold zur Hausen, un virologo tedesco. (Gissmann, L et al, 1983) L'infezione da HPV può essere transitoria o persistente. Quando persiste, l'HPV induce cambiamenti nelle cellule della cervice, precisamente nella zona di trasformazione. Questi cambiamenti costituiscono le lesioni precursori del cancro cervicale. Queste lesioni precursori sono chiamate lesioni precancerose, displasia o neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). Se non trattate, possono progredire da displasia lieve (CIN1) a moderata (CIN 2) a grave (CIN 3) e quindi al cancro. Sembra che la displasia sia asintomatica e progredisca verso il cancro per un periodo di tempo prolungato, solitamente da 7 a 20 anni.

CC è quindi un cancro potenzialmente prevenibile e curabile. Può essere prevenuto con la vaccinazione contro l'HPV e con lo screening. Quest'ultimo prevede l'individuazione e il trattamento delle lesioni precursori su donne asintomatiche.

Diversi test possono essere utilizzati per lo screening CC:

• Citologia (convenzionale o a base liquida) detta anche Pap test o Pap test.
• Ispezione visiva della cervice dopo l'applicazione di acido acetico al 5% o aceto (VIA).
• Test del DNA dell'HPV. In LIC, il metodo di screening con test a basso costo come VIA e il trattamento delle donne con risultato positivo con un trattamento come la crioterapia in un'unica visita è noto come "approccio see-and-treat". Ciò ridurrebbe al minimo la perdita di follow-up, il ritardo nel trattamento e i casi persi.

1.2 PROBLEMI Nelle HIC, la citologia è stata introdotta come test di screening e ha ridotto notevolmente l'incidenza di CC.

Nei LIC tale screening non è stato fattibile. L'elevata incidenza e l'elevata mortalità per cancro cervicale nel LIC è dovuta sia agli alti tassi di infezione da HPV ad alto rischio, all'incapacità di avviare o sostenere efficaci programmi di screening del cancro cervicale basati sulla citologia sia alla non disponibilità di vaccino HPV specifico per regione programmi.

Per questo motivo, i test VIA e HPV sono stati raccomandati per i LIC. VIA comporta l'ispezione a occhio nudo della cervice uterina dopo l'applicazione di acido acetico dal 3 al 5%. La sua sensibilità e il valore predittivo negativo sono molto elevati, raggiungendo il 95% nella maggior parte degli studi (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Sono disponibili solo dati limitati sulla prevalenza e la distribuzione delle varianti dell'HPV tra le donne nella popolazione generale nella Repubblica Democratica del Congo. La citologia è stata proposta come strumento di screening, ma è molto opportunistica perché non esiste un programma organizzato di screening del cancro cervicale basato su di essa. D'altra parte, la maggior parte delle donne congolesi, che vivono con meno di 1 dollaro al giorno, non possono permetterselo. La vaccinazione contro l'infezione da HPV non è stata ancora introdotta nella Repubblica Democratica del Congo. È promettente per la prevenzione del cancro cervicale, ma il suo impatto non sarà pienamente realizzato fino a molti anni dopo l'istituzione di un programma di vaccinazione. Per comprendere meglio l'impatto dei programmi di vaccinazione su larga scala, è necessario innanzitutto valutare la prevalenza di base dei sottotipi di HPV. Pertanto, la prevenzione di livello secondario, ovvero lo screening, è fondamentale.

La crioterapia è stata proposta come la via da scegliere per il trattamento delle lesioni precancerose cervicali in contesti con poche risorse, ma è ostacolata da gravi problemi logistici (come la disponibilità di anidride carbonica o protossido di azoto); Pertanto, la VIA per lo screening combinata con un semplice trattamento singolo con uno spray vaginale di AV2 potrebbe offrire vantaggi logistici.

1.3 OBIETTIVI

Obiettivo generale:

Contribuire al miglioramento della prevenzione del cancro cervicale nella Repubblica Democratica del Congo.

Obiettivi specifici:

1. Valutare l'efficacia clinica del farmaco antivirale AV2 locale nel trattamento delle lesioni cervicali associate all'HPV.
2. Per determinare i genotipi di HPV trovati nella regione di Kinshasa.
3. Per testare l'impatto dello screening dell'HPV seguito dal trattamento virucida in un ambiente see-and-treat sull'infezione da HPV e sulle lesioni cervicali associate.

4. modellare il rapporto costo-efficacia di:

   • VIA test di screening e algoritmo di trattamento del virucida
   • Test di screening VIA e algoritmo di trattamento crioterapico 1.4 Ipotesi - Lo spray viricida è più efficace del placebo nel trattamento delle lesioni precancerose cervicali associate all'HPV.

CAPITOLO 2: MATERIALI E METODI 2.1. Tipo di studio e siti: sperimentazione clinica controllata randomizzata. Siti: Centre Hospitalier du Mont-Amba e Centre de santé Lisungi a Kinshasa, D.R. Congo.

I test di laboratorio saranno eseguiti in un laboratorio con sede ad Anversa, in Belgio. 2.2. Popolazione:

• Donne di età pari o superiore a 25 anni: non esiste un limite massimo nella popolazione dello studio poiché per la maggior parte delle donne questo sarà il primo contatto di screening per lo screening dell'HPV e del cancro cervicale. Il test non viene eseguito nelle donne di età inferiore ai 25 anni poiché ci si può aspettare che la prevalenza dell'HPV sia molto alta in giovane età e la maggior parte delle donne eliminerà il virus dopo alcuni anni.
• Dimensioni del campione e calcoli di potenza:

I ricercatori vorrebbero avere una potenza sufficiente sia nel gruppo HPV positivo con che senza lesioni Assumendo un tasso di eliminazione dell'HPV del 50% nel gruppo non interventistico e del 70% nel gruppo virucida a 2 mesi dopo il trattamento, un campione minimo è necessaria una dimensione di 163 pazienti (cioè 124/sito) per mostrare con una potenza del 95% e una certezza del 95% una differenza tra i due gruppi. Per consentire fino al 10% di abbandoni o pazienti non valutabili, i ricercatori recluteranno almeno 190 pazienti in ciascun braccio.

Si suppone che il 50% di quelli positivi all'HPV dimostrerà qualche lesione su VIA, il che significa che la nostra randomizzazione secondaria su lesione positiva avrà all'incirca la stessa dimensione del campione.

Gli investigatori prevedono che il 20% delle donne sia positivo all'HPV, di cui il 10% con e il 10% senza lesioni, indicando che oltre 1900 ((190*2)/20%) donne dovranno essere arruolate per ottenere la dimensione del campione richiesta .

Poiché i ricercatori possono selezionare circa 50 donne a settimana, di cui il 70% sarà disposto e idoneo a partecipare, prevediamo che il reclutamento dello studio duri 30 settimane e che il tempo tra il primo reclutamento e l'ultima visita del paziente sia di 56 settimane.

2.3 Disegno dello studio

1. Formazione di base dei medici che lavorano nei centri sanitari periferici dove non sono disponibili strutture di laboratorio formali.

   La formazione prevederà VIA e prelievo di tamponi cervicali per il test HPV e per LBC, non necessitando di particolari competenze tecniche; gli operatori sanitari possono essere formati per questi entro 1 ora.

2. Un programma di screening locale basato su VIA sarà poi offerto da questi medici qualificati a tutte le donne dai 25 anni in su; I campioni per il rilevamento del DNA dell'HPV qPCR, la carica virale e la genotipizzazione e per LBC saranno raccolti contemporaneamente appena prima dell'applicazione dell'acido acetico. I risultati di questi test di laboratorio non saranno disponibili al momento della randomizzazione e serviranno per successive analisi.

   I risultati della citologia cervicale saranno riportati secondo la terminologia del sistema Bethesda del 2001.

3. Le donne che mostrano lesioni su VIA saranno randomizzate in uno dei due gruppi per ricevere il trattamento virucida AV2 o il placebo.

   Le donne senza lesioni su VIA non riceveranno alcun trattamento.

4. Tutte le donne con lesioni saranno seguite e ricontrollate dopo due mesi con VIA, qPCR e LBC.
5. In coloro che risultano positivi con VIA al controllo dopo 2 mesi, verrà offerta la crioterapia secondo i criteri dell'OMS (allegato 4). Sarà eseguito secondo le linee guida e le specifiche tecniche dell'OMS del 2011 e 2012.
6. Nel caso in cui venga rilevato un cancro cervicale, il paziente verrà trattato secondo il protocollo e le risorse locali.
7. Sei mesi dopo il primo test, verrà eseguita una valutazione che include VIA, qPCR e LBC su tutti i soggetti risultati positivi all'inizio.
8. Alle donne con lesioni precancerose persistenti verrà offerto un trattamento appropriato.

Quelle donne senza lesioni all'inizio ma i cui risultati del test HPV o della citologia saranno patologici saranno richiamate per una gestione appropriata.

L'ulteriore trattamento sarà conforme al protocollo locale poiché in questa fase lo studio termina.

2.4. Analisi statistiche I dati verranno inseriti due volte e puliti in EpiInfo (versione 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention).

Le proporzioni saranno confrontate utilizzando il test x2 o il test esatto di Fisher (quando richiesto); Il test t di Student sarà utilizzato per variabili continue. Un test t accoppiato verrà utilizzato per i confronti all'interno del paziente.

Verranno trasformate variabili non normalmente distribuite o verranno utilizzati test non parametrici (Wilcoxon o Kruskal-Wallis).

Verranno stimati il ​​log-rank test e l'hazard proporzionale (dopo il test di Schoenfeld).

Nel caso di una regressione del rischio proporzionale, tutti i pazienti saranno censurati al momento dell'ultima visita registrata.

Verranno eseguite analisi multivariate graduali e verranno testate tutte le possibili interazioni fino all'ordine 2.

Tutti i valori P riportati saranno a 2 code. Per tutte le analisi statistiche un valore P ≤ 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando il pacchetto software di analisi statistica STATA (attualmente versione 12; Stata Corp.).

2.5. Questioni etiche Autorità di regolamentazione e comitato di revisione etica Questo protocollo sarà sottoposto all'approvazione del comitato etico istituzionale o del comitato di revisione istituzionale (IEC/IRB) dell'Università di Anversa e della Kinshasa School of Public Health e sarà registrato in un database internazionale randomizzato registro di prova prima di iniziare.

I pazienti possono essere arruolati solo dopo l'approvazione formale da parte della CE