AV2抗病毒药物对治疗HPV相关宫颈病变的影响 (KINVAV)

第 1 章：简介 1.1。 背景 宫颈癌 (CC) 是女性第三大常见癌症，总体上排名第七，估计每年有 530 000 例新病例。 全球 85% 以上的负担发生在低收入国家 (LIC)。 它每年造成 275 000 人死亡，其中约 88% 发生在低收入国家。 总体而言，死亡率：发病率为 52。 (Ferlay 等人，2010)。

生殖器高风险人乳头瘤病毒 (HPV) 感染与 CC 之间的联系在 80 年代初由德国病毒学家 Harold zur Hausen 首次证实。 (Gissmann, L et al, 1983) HPV 感染可能是短暂的或持续的。 当它持续存在时，HPV 会引起子宫颈细胞的变​​化，恰恰是在转化区。 这些变化构成宫颈癌的前期病变。 这些前期病变称为癌前病变、发育异常或宫颈上皮内瘤变 (CIN)。 如果不进行治疗，它们可能会从轻度 (CIN1) 到中度 (CIN 2) 到重度 (CIN 3) 发育异常，然后发展为癌症。 发育异常似乎是无症状的，并且会在一段较长的时间（通常为 7 至 20 年）内发展为癌症。

因此，CC 是一种潜在的可预防和可治愈的癌症。 它可以通过接种 HPV 疫苗和筛查来预防。 后者涉及检测和治疗无症状女性的前驱病变。

几种测试可用于 CC 筛选：

• 细胞学（常规或液体）也称为子宫颈抹片检查或子宫颈抹片检查。
• 使用 5% 醋酸或醋 (VIA) 后目视检查子宫颈。
• HPV-DNA 检测。 在低收入地区，使用 VIA 等低成本测试进行筛查，并在一次就诊中对结果呈阳性的女性进行冷冻疗法等治疗的方法被称为“即看即治”。 这将最大限度地减少失访、延误治疗和遗漏病例。

1.2 问题 在高收入国家，细胞学已被引入作为筛查试验并显着降低了 CC 的发生率。

在低收入国家，此类筛选不可行。 低收入国家宫颈癌的高发病率和高死亡率是由于高危 HPV 感染率高、未能启动或维持基于细胞学的有效宫颈癌筛查计划以及无法获得区域特异性 HPV 疫苗。程式。

因此，建议对 LIC 进行 VIA 和 HPV 检测。 VIA 涉及在使用 3% 至 5% 的醋酸后对子宫颈进行肉眼检查。 它的敏感性和阴性预测值非常高，在大多数研究中达到 95%（Sarian，2005；Sankaranarayanan，2004）。

关于 HPV 变异在刚果民主共和国普通人群中的流行率和分布的数据有限。 细胞学已被提议作为一种筛查工具，但它是非常机会主义的，因为没有基于它的有组织的宫颈癌筛查计划。 另一方面，大多数刚果妇女每天的生活费不足 1 美元，他们负担不起。 刚果民主共和国尚未引入针对 HPV 感染的疫苗接种。 它有望预防宫颈癌，但其影响要到疫苗接种计划制定多年后才能完全实现。 要最好地了解大规模疫苗接种计划的影响，必须首先了解 HPV 亚型的基线流行率。 因此，二级预防即筛查至关重要。

冷冻疗法已被提议作为在资源匮乏地区治疗宫颈癌前病变的一种选择方法，但它受到主要后勤问题（例如二氧化碳或一氧化二氮的可用性）的阻碍；因此，用于筛查的 VIA 与使用 AV2 阴道喷雾剂的简单单一治疗相结合可能会提供后勤优势。

1.3 目标

总体目标：

为改善刚果民主共和国的宫颈癌预防工作做出贡献。

具体目标：

1. 评价局部AV2抗病毒药物治疗HPV相关宫颈病变的临床疗效。
2. 确定在金沙萨地区发现的 HPV 基因型。
3. 测试 HPV 筛查后在即见即治环境中进行杀病毒剂治疗对 HPV 感染和相关宫颈病变的影响。

4. 对以下方面的成本效益进行建模：

   • VIA 筛选试验和杀病毒剂治疗算法
   • VIA 筛选试验和冷冻治疗算法 1.4 假设 - 杀病毒喷雾剂在治疗 HPV 相关宫颈癌前病变方面比安慰剂更有效。

第 2 章：材料和方法 2.1。 研究类型和地点：随机对照临床试验。 地点：位于刚果民主共和国金沙萨的 Centre Hospitalier du Mont-Amba 和 Centre de santé Lisungi刚果。

实验室测试将在位于比利时安特卫普的实验室进行。 2.2. 人口：

• 25 岁及以上的女性：研究人群没有上限，因为对于大多数女性来说，这将是 HPV 和宫颈癌筛查的首次筛查接触。 不对 25 岁以下的女性进行检测，因为可以预计 HPV 在年轻时的流行率非常高，并且大多数女性会在几年后消除该病毒。
• 样本量和功效计算：

研究人员希望在有和无病变的 HPV 阳性组中都有足够的功效 假设治疗后 2 个月非干预组的 HPV 清除率为 50%，杀病毒剂组为 70%，最小样本需要 163 名患者（即 124/站点）的大小才能以 95% 的功效和 95% 的确定性显示两组之间的差异。 为了允许高达 10% 的退出或无法评估的患者，研究人员将在每组中招募至少 190 名患者。

假设 50% 的 HPV 阳性将在 VIA 上显示出一些病变，这意味着我们对阳性病变的二次随机化将具有大致相同的样本量。

研究人员预计 20% 的女性为 HPV 阳性，其中 10% 有病变，10% 没有病变，这表明必须招募超过 1900 ((190*2)/20%) 名女性才能获得所需的样本量.

由于研究人员每周可以筛选大约 50 名女性，其中 70% 愿意并有资格参与，我们预计研究招募将持续 30 周，首次招募与最后一次患者就诊之间的时间为 56 周。

2.3 研究设计

1. 对在没有正式实验室设施的外围卫生中心工作的医生进行基本培训。

   培训将涉及 VIA 和宫颈拭子用于 HPV 检测和 LBC，不需要任何特殊的技术技能；卫生工作者可以在 1 小时内接受这些方面的培训。

2. 然后，这些训练有素的医生将向所有 25 岁及以上的女性提供基于 VIA 的本地筛查计划；用于 qPCR HPV DNA 检测、病毒载量和基因分型以及 LBC 的样本也将在应用乙酸之前同时收集。 这些实验室测试的结果在随机化时将无法获得，并将用于以后的分析。

   宫颈细胞学结果将根据 2001 Bethesda 系统术语进行报告。

3. 在 VIA 上显示病变的女性将被随机分配到两组中的一组，接受 AV2 杀病毒剂治疗或安慰剂。

   VIA 上没有病变的女性将不会接受任何治疗。

4. 所有有病变的女性将在两个月后接受 VIA、qPCR 和 LBC 随访和复查。
5. 在 2 个月后对照 VIA 检测呈阳性的患者中，将根据 WHO 标准（附件 4）提供冷冻疗法。 它将根据 2011 年和 2012 年 WHO 指南和技术规范进行。
6. 如果检测到宫颈癌，将根据当地方案和资源对患者进行治疗。
7. 第一次测试后六个月，将对所有在开始时测试呈阳性的受试者进行包括 VIA、qPCR 和 LBC 在内的评估。
8. 那些患有持续性癌前病变的妇女将得到适当的治疗。

那些最初没有病变但 HPV 检测或细胞学结果将是病理性的女性将被召回以进行适当的处​​理。

在研究结束的这个阶段，将根据当地方案进行进一步治疗。

2.4. 统计分析 数据将在 EpiInfo（版本 6.04b，疾病控制和预防中心）中重复输入和清理。

比例将使用 x2 或 Fisher 精确检验（需要时）进行比较；学生 t 检验将用于连续变量。 配对 t 检验将用于患者内部比较。

将转换非正态分布的变量，或使用非参数检验（Wilcoxon 或 Kruskal-Wallis）。

将估计对数秩检验和比例风险（在 Schoenfeld 检验之后）。

在比例风险回归的情况下，所有患者将在最后一次记录的就诊时被删失。

将执行逐步多变量分析，并将测试所有可能的交互作用直至 2 阶。

所有报告的 P 值都是双侧的。 对于所有统计分析，≤ 0.05 的 P 值将被视为具有统计显着性。

所有分析将使用 STATA 统计分析软件包（目前版本 12；Stata Corp.）进行。

2.5. 伦理问题 监管机构和伦理审查委员会 本方案将提交安特卫普大学和金沙萨公共卫生学院的机构伦理委员会或机构审查委员会 (IEC/IRB) 批准，并将在国际随机登记开始前试用注册。

患者只有在 EC 正式批准后才能入组