Impacto del fármaco antiviral AV2 en el tratamiento de las lesiones del cuello uterino asociadas al VPH (KINVAV)

CAPÍTULO 1: INTRODUCCIÓN 1.1. ANTECEDENTES El cáncer de cuello uterino (CC) es el tercer cáncer más común en las mujeres y el séptimo en general, con un estimado de 530 000 casos nuevos por año. Más del 85 % de la carga mundial se produce en los países de bajos ingresos (LIC). Es responsable de 275 000 muertes por año, aproximadamente el 88% de las cuales ocurren en los países de bajo ingreso. En general, la tasa de mortalidad: incidencia es de 52. (Ferlay et al, 2010).

El vínculo entre las infecciones genitales por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo y el CC fue demostrado por primera vez a principios de la década de 1980 por Harold zur Hausen, un virólogo alemán. (Gissmann, L et al, 1983) La infección por VPH puede ser transitoria o persistente. Cuando persiste, el VPH induce cambios en las células del cuello uterino, precisamente en la zona de transformación. Estos cambios constituyen las lesiones precursoras del cáncer de cuello uterino. Estas lesiones precursoras se denominan lesiones precancerosas, displasia o neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Si no se tratan, pueden progresar de displasia leve (CIN1) a moderada (CIN 2) a grave (CIN 3) y luego a cáncer. Parece que la displasia es asintomática y progresa a cáncer durante un período de tiempo prolongado, generalmente de 7 a 20 años.

CC es entonces un cáncer potencialmente prevenible y curable. Se puede prevenir mediante la vacunación contra el VPH y mediante la detección. Este último consiste en la detección y tratamiento de lesiones precursoras en mujeres asintomáticas.

Se pueden usar varias pruebas para la detección de CC:

• Citología (convencional o de base líquida) también llamada prueba de Papanicolaou o prueba de Papanicolaou.
• Inspección visual del cuello uterino después de la aplicación de ácido acético al 5% o vinagre (VIA).
• Pruebas de ADN del VPH. En LIC, el método de detección con una prueba de bajo costo como la IVAA y el tratamiento de las mujeres con resultado positivo con un tratamiento como la crioterapia en una sola visita se conoce como el "enfoque de ver y tratar". Esto minimizaría las pérdidas durante el seguimiento, el retraso en el tratamiento y los casos perdidos.

1.2 PROBLEMAS En los países de ingresos altos, la citología se introdujo como prueba de detección y redujo notablemente la incidencia de CC.

En los países de bajos ingresos, dicha selección no ha sido factible. La alta incidencia y alta mortalidad por cáncer de cuello uterino en LIC se debe tanto a las altas tasas de infección con VPH de alto riesgo, la falta de iniciar o mantener programas efectivos de detección de cáncer de cuello uterino basados ​​en citología y la falta de disponibilidad de la vacuna contra el VPH específica de la región. programas

Por ese motivo, se han recomendado las pruebas de IVAA y VPH para los países de ingresos bajos. La IVAA consiste en la inspección a simple vista del cuello uterino después de la aplicación de ácido acético del 3 al 5 %. Su sensibilidad y valor predictivo negativo son muy elevados, alcanzando el 95% en la mayoría de los estudios (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Solo se dispone de datos limitados sobre la prevalencia y la distribución de las variantes del VPH entre las mujeres de la población general de la República Democrática del Congo. La citología se ha propuesto como una herramienta de detección, pero es muy oportunista porque no existe un programa organizado de detección de cáncer de cuello uterino basado en ella. Por otro lado, la mayoría de las mujeres congoleñas, que viven con menos de 1 dólar al día, no pueden permitírselo. La vacunación contra la infección por VPH aún no se ha introducido en la República Democrática del Congo. Es prometedor para la prevención del cáncer de cuello uterino, pero su impacto no se hará realidad hasta muchos años después de que se instituya un programa de vacunación. Para comprender mejor el impacto de los programas de vacunación a gran escala, primero se debe apreciar la prevalencia inicial de los subtipos de VPH. Por lo tanto, la prevención de nivel secundario, es decir, la detección, es crucial.

La crioterapia se ha propuesto como la forma a elegir para tratar las lesiones precancerosas de cuello uterino en entornos de bajos recursos, pero se ve obstaculizada por importantes problemas logísticos (como la disponibilidad de dióxido de carbono u óxido nitroso); Por lo tanto, la IVAA para la detección combinada con un tratamiento único simple con un aerosol vaginal de AV2 podría ofrecer ventajas logísticas.

1.3 OBJETIVOS

Objetivo general:

Contribuir a la mejora de la prevención del cáncer de cuello uterino en la República Democrática del Congo.

Objetivos específicos:

1. Evaluar la eficacia clínica del fármaco antiviral local AV2 en el tratamiento de las lesiones cervicales asociadas al VPH.
2. Determinar los genotipos de VPH encontrados en la región de Kinshasa.
3. Probar el impacto de la detección del VPH seguida del tratamiento con virucidas en un entorno de ver y tratar sobre la infección por VPH y las lesiones cervicales asociadas.

4. para modelar la rentabilidad de:

   • Prueba de tamizaje IVAA y algoritmo de tratamiento virucida
   • Prueba de tamizaje IVAA y algoritmo de tratamiento con crioterapia 1.4 Hipótesis - El spray viricida es más efectivo que el placebo en el tratamiento de las lesiones precancerosas cervicales asociadas al VPH.

CAPÍTULO 2: MATERIALES Y MÉTODOS 2.1. Tipo de estudio y sitios: ensayo clínico controlado aleatorizado. Sitios: Centre Hospitalier du Mont-Amba y Centre de santé Lisungi en Kinshasa, R.D. Congo.

Las pruebas de laboratorio se realizarán en un laboratorio con sede en Amberes, Bélgica. 2.2. Población:

• Mujeres de 25 años o más: no hay un límite superior en la población de estudio, ya que para la mayoría de las mujeres este será el primer contacto de detección de VPH y cáncer de cuello uterino. Las pruebas no se realizan en mujeres menores de 25 años, ya que se puede esperar que la prevalencia del VPH sea muy alta a una edad más temprana y la mayoría de las mujeres eliminarán el virus después de algunos años.
• Cálculos de potencia y tamaño de la muestra:

A los investigadores les gustaría tener suficiente poder tanto en el grupo VPH positivo con como sin lesiones. Suponiendo una tasa de eliminación del VPH del 50 % en el grupo sin intervención y del 70 % en el grupo virucida a los 2 meses posteriores al tratamiento, una muestra mínima Se necesita un tamaño de 163 pacientes (es decir, 124/sitio) para mostrar con una potencia del 95 % y una certeza del 95 % una diferencia entre ambos grupos. Para permitir hasta un 10 % de abandonos o pacientes no evaluables, los investigadores reclutarán al menos 190 pacientes en cada grupo.

Se supone que el 50 % de los VPH positivos demostrarán alguna lesión en la IVAA, lo que significa que nuestra aleatorización secundaria sobre la lesión positiva tendrá aproximadamente el mismo tamaño de muestra.

Los investigadores esperan que el 20 % de las mujeres sean VPH positivas, de las cuales el 10 % con y el 10 % sin lesiones, lo que indica que más de 1900 ((190*2)/20 %) tendrán que inscribirse para obtener el tamaño de muestra requerido .

Dado que los investigadores pueden evaluar aproximadamente a 50 mujeres por semana, de las cuales el 70 % estará dispuesta y será elegible para participar, esperamos que el reclutamiento del estudio dure 30 semanas y que el tiempo entre el primer reclutamiento y la última visita del paciente sea de 56 semanas.

2.3 Diseño del estudio

1. Capacitación básica de médicos que trabajan en centros de salud periféricos donde no se dispone de instalaciones formales de laboratorio.

   La capacitación incluirá la IVAA y la toma de hisopos cervicales para la prueba de VPH y LBC, sin necesidad de ninguna habilidad técnica especial; los trabajadores de la salud pueden ser capacitados para esto en 1 hora.

2. Luego, estos médicos capacitados ofrecerán un programa de detección local basado en IVAA a todas las mujeres de 25 años o más; Al mismo tiempo, justo antes de la aplicación de ácido acético, también se recolectarán muestras para la detección del ADN del VPH mediante qPCR, la carga viral y el genotipado y para LBC. Los resultados de estas pruebas de laboratorio no estarán disponibles en el momento de la aleatorización y servirán para análisis posteriores.

   Los resultados de la citología cervical se informarán de acuerdo con la terminología del sistema Bethesda de 2001.

3. Las mujeres que muestren lesiones en la IVAA se asignarán aleatoriamente a uno de dos grupos para recibir tratamiento con virucida AV2 o placebo.

   Las mujeres sin lesión en IVAA no recibirán ningún tratamiento.

4. Todas las mujeres con lesiones serán seguidas y revisadas a los dos meses con IVAA, qPCR y LBC.
5. En aquellos con IVAA positiva en el control a los 2 meses, se ofrecerá crioterapia según criterios de la OMS (Anexo 4). Se realizará de acuerdo con las Directrices y Especificaciones Técnicas de la OMS de 2011 y 2012.
6. En caso de que se detecte cáncer de cuello uterino, la paciente será tratada de acuerdo con el protocolo y los recursos locales.
7. Seis meses después de la primera prueba, se realizará una evaluación que incluye VIA, qPCR y LBC a todos los sujetos que dieron positivo al inicio.
8. A aquellas mujeres con lesiones precancerosas persistentes se les ofrecerá el tratamiento adecuado.

Aquellas mujeres sin lesión al principio pero cuyos resultados de la prueba o citología de VPH serán patológicos serán recordadas para un manejo adecuado.

El tratamiento adicional será según el protocolo local ya que en esta etapa finaliza el estudio.

2.4. Análisis estadísticos Los datos se ingresarán dos veces y se limpiarán en EpiInfo (versión 6.04b, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades).

Las proporciones se compararán utilizando el x2 o las pruebas exactas de Fisher (cuando se requiera); Para variables continuas se utilizará la prueba t de Student. Se utilizará una prueba t pareada para las comparaciones entre pacientes.

Se transformarán las variables que no se distribuyen normalmente o se utilizarán pruebas no paramétricas (Wilcoxon o Kruskal-Wallis).

Se estimará la prueba de log-rank y el riesgo proporcional (después de la prueba de Schoenfeld).

En el caso de una regresión de riesgo proporcional, todos los pacientes serán censurados en el momento de la última visita registrada.

Se realizarán análisis multivariados paso a paso y se probarán todas las posibles interacciones hasta el orden 2.

Todos los valores de P informados serán de 2 caras. Para todos los análisis estadísticos, un valor de P ≤ 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Todos los análisis se realizarán utilizando el paquete de software de análisis estadístico STATA (actualmente versión 12; Stata Corp.).

2.5. Cuestiones éticas Autoridades reguladoras y Comité de revisión ética Este protocolo se presentará para su aprobación por el Comité de ética institucional o la Junta de revisión institucional (IEC/IRB) de la Universidad de Amberes y de la Escuela de Salud Pública de Kinshasa y se registrará en un registro de prueba antes de comenzar.

Los pacientes pueden inscribirse solo después de la aprobación formal de la CE