AV2-viruslääkkeen vaikutus kohdunkaulan HPV:hen liittyvien leesioiden hoitoon (KINVAV)

LUKU 1: JOHDANTO 1.1. TAUSTA Kohdunkaulansyöpä (CC) on kolmanneksi yleisin naisten syöpä ja seitsemäs yleisin syöpä, jonka arviolta 530 000 uutta tapausta vuodessa. Yli 85 % maailmanlaajuisesta taakasta kohdistuu matalan tulotason maihin (LIC). Se on vastuussa 275 000 kuolemasta vuodessa, joista noin 88 % tapahtuu LIC-maissa. Kaiken kaikkiaan kuolleisuus: ilmaantuvuussuhde on 52. (Ferlay et al, 2010).

Harold zur Hausen, saksalainen virologi, osoitti ensimmäisen kerran 1980-luvun alussa yhteyden sukuelinten korkean riskin ihmisen papilloomavirus (HPV) -infektioiden ja CC:n välillä. (Gissmann, L et ai, 1983) HPV-infektio voi olla ohimenevä tai jatkuva. Kun se jatkuu, HPV aiheuttaa muutoksia kohdunkaulan soluissa, juuri transformaatiovyöhykkeellä. Nämä muutokset muodostavat kohdunkaulan syövän esiasteen. Näitä esiastevaurioita kutsutaan joko syövän esiasteiksi, dysplasiaksi tai kohdunkaulan intraepiteliaaliseksi neoplasiaksi (CIN). Hoitamattomana ne voivat edetä lievästä (CIN1) kohtalaiseen (CIN 2) vakavaan (CIN 3) dysplasiaan ja sitten syöpään. Vaikuttaa siltä, ​​että dysplasia on oireeton ja etenee syöpään pitkän ajan kuluessa, yleensä 7–20 vuoden kuluessa.

CC on tällöin mahdollisesti ehkäistävissä oleva ja parannettavissa oleva syöpä. Sitä voidaan ehkäistä HPV-rokotuksella ja seulonnalla. Jälkimmäiseen kuuluu esiastevaurioiden havaitseminen ja hoito oireettomilla naisilla.

CC-seulonnassa voidaan käyttää useita testejä:

• Sytologia (perinteinen tai nestepohjainen), jota kutsutaan myös Pap-testiksi tai Pap-kokeeksi.
• Kohdunkaulan silmämääräinen tarkastus 5-prosenttisen etikkahapon tai etikan (VIA) levittämisen jälkeen.
• HPV-DNA-testaus. LIC:ssä menetelmä, jossa seulotaan edullisella testillä, kuten VIA, ja hoidetaan positiivisen tuloksen saaneita naisia ​​sellaisella hoidolla kuin kryoterapia yhdellä käynnillä, tunnetaan "katso ja käsittele -lähestymistavana". Tämä minimoi seurannan menetyksen, hoidon viivästymisen ja väliin jääneet tapaukset.

1.2 ONGELMAT HIC:issä sytologia on otettu käyttöön seulontatestinä ja se on vähentänyt merkittävästi CC:n ilmaantuvuutta.

LIC-maissa tällainen seulonta ei ole ollut mahdollista. Kohdunkaulan syövän korkea ilmaantuvuus ja korkea kuolleisuus LIC:ssä johtuu sekä korkean riskin HPV-infektioiden suuresta määrästä, siitä, ettei sytologiaan perustuvia tehokkaita kohdunkaulan syövän seulontaohjelmia ole aloitettu tai ylläpidetty, että aluespesifisen HPV-rokotteen puuttumisesta. ohjelmia.

Tästä syystä LIC-potilaille on suositeltu VIA- ja HPV-testausta. VIA sisältää kohdunkaulan tarkastuksen paljain silmin 3–5 % etikkahapon levityksen jälkeen. Sen herkkyys ja negatiivinen ennustearvo ovat erittäin korkeat ja saavuttavat 95 % useimmissa tutkimuksissa (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

HPV-muunnosten esiintyvyydestä ja jakautumisesta Kongon demokraattisen tasavallan naisten väestön keskuudessa on saatavilla vain vähän tietoa. Sytologiaa on ehdotettu seulontatyökaluksi, mutta se on hyvin opportunistinen, koska siihen ei perustu järjestettyä kohdunkaulan syövän seulontaohjelmaa. Toisaalta suurimmalla osalla kongolaisnaisista, jotka elävät alle 1 dollarilla päivässä, ei ole siihen varaa. HPV-infektiota vastaan ​​rokotuksia ei ole vielä otettu käyttöön Kongon demokraattisessa tasavallassa. Se lupaa kohdunkaulan syövän ehkäisyä, mutta sen vaikutus toteutuu täysin vasta monta vuotta rokotusohjelman käynnistämisen jälkeen. Laajamittaisten rokotusohjelmien vaikutuksen ymmärtämiseksi parhaiten on ensin arvioitava HPV-alatyyppien esiintyvyys. Siten toisen tason ehkäisy eli seulonta on ratkaisevan tärkeää.

Kryoterapiaa on ehdotettu käytettäväksi tapana hoitaa kohdunkaulan esisyöpävaurioita vähän resursseja vaativissa olosuhteissa, mutta sitä haittaavat suuret logistiset ongelmat (kuten hiilidioksidin tai dityppioksidin saatavuus); Siten VIA seulontaa varten yhdistettynä yksinkertaiseen yksittäiseen hoitoon AV2-emättimen suihkeella saattaa tarjota logistisia etuja.

1.3 TAVOITTEET

Kokonaistavoite:

Edistää kohdunkaulan syövän ehkäisyä Kongon demokraattisessa tasavallassa.

Erityiset tavoitteet:

1. Arvioida paikallisen AV2-viruslääkkeen kliinistä tehoa HPV:hen liittyvien kohdunkaulan leesioiden hoidossa.
2. Kinshasan alueella löydettyjen HPV:n genotyyppien määrittäminen.
3. Testaa HPV-seulonnan ja sen jälkeen virusidihoidon vaikutusta HPV-infektioon ja siihen liittyviin kohdunkaulan leesioihin.

4. mallintaa kustannustehokkuutta:

   • VIA-seulontatesti ja virusidihoitoalgoritmi
   • VIA-seulontatesti ja kryoterapiahoitoalgoritmi 1.4 Hypoteesi - Virisidinen suihke on lumelääkettä tehokkaampi HPV:hen liittyvien kohdunkaulan esisyöpäleesioiden hoidossa.

LUKU 2: MATERIAALIT JA MENETELMÄT 2.1. Tutkimustyyppi ja -paikat: satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus. Toimipaikat: Centre Hospitalier du Mont-Amba ja Centre de santé Lisungi Kinshasassa, D.R. Kongo.

Laboratoriotestit suoritetaan Antwerpenissä, Belgiassa sijaitsevassa laboratoriossa. 2.2. Väestö:

• 25-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset: Tutkimuspopulaatiossa ei ole ylärajaa, sillä suurimmalle osalle naisista tämä on ensimmäinen HPV- ja kohdunkaulansyövän seulontakontakti. Testausta ei tehdä alle 25-vuotiaille naisille, koska on odotettavissa, että HPV:n esiintyvyys on erittäin korkea nuorempana ja useimmat naiset eliminoivat viruksen muutaman vuoden kuluttua.
• Näytteen koko- ja teholaskelmat:

Tutkijat haluaisivat, että heillä olisi riittävästi tehoa sekä HPV-positiivisessa ryhmässä, jossa on leesioita että ilman niitä. Olettaen, että HPV:n puhdistumaaste on 50 % ei-interventioryhmässä ja 70 % virusidiryhmässä 2 kuukautta hoidon jälkeen, vähimmäisnäyte 163 potilaan kokoa (eli 124/paikka) tarvitaan, jotta voidaan osoittaa ero 95 %:n teholla ja 95 %:n varmuudella molempien ryhmien välillä. Jopa 10 %:n keskeyttämisen tai arvioimattomien potilaiden mahdollistamiseksi tutkijat rekrytoivat vähintään 190 potilasta jokaiseen haaraan.

Oletuksena on, että 50 % HPV-positiivisista osoittaa jonkin verran vauriota VIA:ssa, mikä tarkoittaa, että positiivisen leesion toissijaisessa satunnaistuksessamme on suunnilleen sama näytekoko.

Tutkijat odottavat, että 20 % naisista on HPV-positiivisia, joista 10 % on vaurioita ja 10 % ilman vaurioita, mikä osoittaa, että yli 1900 ((190*2)/20 %) naista on otettava mukaan vaaditun näytekoon saamiseksi. .

Koska tutkijat voivat seuloa viikossa noin 50 naista, joista 70 % on halukkaita ja oikeutettuja osallistumaan, odotamme tutkimukseen rekrytoinnin kestävän 30 viikkoa ja ensimmäisen rekrytoinnin ja viimeisen potilaskäynnin välisen ajan olevan 56 viikkoa.

2.3 Tutkimuksen suunnittelu

1. Peruskoulutus lääkäreille, jotka työskentelevät reunaterveyskeskuksissa, joissa ei ole saatavilla virallisia laboratoriotiloja.

   Koulutukseen sisältyy VIA ja kohdunkaulan näytteiden ottaminen HPV-testiä ja LBC:tä varten ilman erityisiä teknisiä taitoja; terveydenhuollon työntekijät voidaan kouluttaa näihin 1 tunnin kuluessa.

2. Nämä koulutetut lääkärit tarjoavat sitten VIA:han perustuvan paikallisen seulontaohjelman kaikille 25-vuotiaille ja sitä vanhemmille naisille. Näytteet qPCR HPV DNA:n havaitsemiseen, viruskuormitukseen ja genotyypitykseen sekä LBC:hen kerätään myös samaan aikaan juuri ennen etikkahapon levittämistä. Näiden laboratoriotutkimusten tulokset eivät ole saatavilla satunnaistamisen hetkellä, ja niitä käytetään myöhempään analyysiin.

   Kohdunkaulan sytologian tulokset raportoidaan vuoden 2001 Bethesda-järjestelmän terminologian mukaisesti.

3. Naiset, joilla on leesioita VIA:ssa, satunnaistetaan toiseen kahdesta ryhmästä, jotka saavat joko AV2-virusidihoitoa tai lumelääkettä.

   Naiset, joilla ei ole VIA-vauriota, eivät saa hoitoa.

4. Kaikkia naisia, joilla on vaurioita, seurataan ja ne tarkistetaan uudelleen kahden kuukauden kuluttua VIA-, qPCR- ja LBC-testeillä.
5. Niille, joiden VIA-testi on positiivinen kontrollissa 2 kuukauden kuluttua, tarjotaan WHO:n kriteerien mukaista kryoterapiaa (liite 4). Se suoritetaan vuosien 2011 ja 2012 WHO:n ohjeiden ja teknisten eritelmien mukaisesti.
6. Mikäli kohdunkaulan syöpä todetaan, potilasta hoidetaan paikallisen protokollan ja resurssien mukaisesti.
7. Kuusi kuukautta ensimmäisen testin jälkeen kaikille koehenkilöille, joiden testi oli alussa positiivinen, suoritetaan arviointi, joka sisältää VIA:n, qPCR:n ja LBC:n.
8. Niille naisille, joilla on pysyviä esisyöpävaurioita, tarjotaan asianmukaista hoitoa.

Ne naiset, joilla ei ollut vauriota alussa, mutta joiden HPV-testi tai sytologiatulokset ovat patologisia, kutsutaan takaisin asianmukaista hoitoa varten.

Jatkohoito tapahtuu paikallisen protokollan mukaan, koska tässä vaiheessa tutkimus päättyy.

2.4. Tilastolliset analyysit Tiedot syötetään kahteen kertaan ja puhdistetaan EpiInfossa (versio 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention).

Suhteita verrataan käyttämällä x2- tai Fisherin tarkkoja testejä (tarvittaessa); Jatkuville muuttujille käytetään Studentin t-testiä. Paritettua t-testiä käytetään potilaan sisäisiin vertailuihin.

Ei-normaalijakautuneet muuttujat muunnetaan tai käytetään ei-parametrisia testejä (Wilcoxon tai Kruskal-Wallis).

Log-rank-testi ja suhteellinen vaara arvioidaan (Schoenfeld-testin jälkeen).

Suhteellisen vaaran regression tapauksessa kaikki potilaat sensuroidaan viimeisen tallennetun käynnin aikana.

Vaiheittaiset monimuuttuja-analyysit suoritetaan ja kaikki mahdolliset vuorovaikutukset tilaukseen 2 asti testataan.

Kaikki raportoidut P-arvot ovat kaksipuolisia. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä P-arvoa ≤ 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Kaikki analyysit suoritetaan STATA-tilastoanalyysiohjelmistolla (tällä hetkellä versio 12; Stata Corp.).

2.5. Eettiset kysymykset Sääntelyviranomaiset ja eettinen arviointikomitea Tämä pöytäkirja toimitetaan Antwerpenin yliopiston ja Kinshasa School of Public Healthin institutionaalisen eettisen komitean tai instituutioiden arviointilautakunnan (IEC/IRB) hyväksyttäväksi, ja se rekisteröidään kansainvälisessä satunnaistetussa komiteassa. kokeilurekisteri ennen aloittamista.

Potilaat voidaan ottaa mukaan vain EY:n virallisen hyväksynnän jälkeen