Effekten av AV2 antiviralt medikament på behandling av HPV-assosierte lesjoner i livmorhalsen (KINVAV)

KAPITTEL 1: INNLEDNING 1.1. BAKGRUNN Livmorhalskreft (CC) er den tredje vanligste kreftformen hos kvinner, og den syvende totalt sett, med anslagsvis 530 000 nye tilfeller per år. Mer enn 85 % av den globale byrden skjer i lavinntektsland (LICs). Den er ansvarlig for 275 000 dødsfall per år, hvorav omtrent 88 % skjer i LIC-er. Totalt sett er forholdet dødelighet: insidens 52. (Ferlay et al, 2010).

Sammenhengen mellom høyrisiko infeksjoner med humant papillomavirus (HPV) og CC ble først demonstrert på begynnelsen av 1980-tallet av Harold zur Hausen, en tysk virolog. (Gissmann, L et al, 1983) HPV-infeksjon kan være forbigående eller vedvarende. Når det vedvarer, induserer HPV endringer i celler i livmorhalsen, nettopp i transformasjonssonen. Disse endringene utgjør forløperlesjonene til livmorhalskreft. Disse forløperlesjonene kalles enten precancerøse lesjoner, dysplasi eller cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Ubehandlet kan de utvikle seg fra mild (CIN1) til moderat (CIN 2) til alvorlig (CIN 3) dysplasi, og deretter til kreft. Det ser ut til at dysplasi er asymptomatisk og utvikler seg til kreft over en lengre periode, vanligvis 7 til 20 år.

CC er da en potensielt forebygges og helbredelig kreft. Det kan forebygges ved vaksinasjon mot HPV og ved screening. Sistnevnte innebærer påvisning og behandling av prekursorlesjoner på asymptomatiske kvinner.

Flere tester kan brukes til CC-screening:

• Cytologi (konvensjonell eller væskebasert) også kalt Pap-test eller Pap-smear.
• Visuell inspeksjon av livmorhalsen etter påføring av 5 % eddiksyre eller eddik (VIA).
• HPV-DNA-testing. I LIC er metoden for screening med lavkosttest som VIA og behandling av kvinner med positivt resultat med slik behandling som kryoterapi i ett enkelt besøk kjent som "se-og-behandle-tilnærmingen". Dette vil minimere tap å følge opp, forsinkelse i behandling og tapte tilfeller.

1.2 SPØRSMÅL I HIC har cytologi blitt introdusert som en screeningtest og reduserte markant forekomsten av CC.

I LIC har slik screening ikke vært mulig. Den høye forekomsten og høye dødeligheten for livmorhalskreft i LIC skyldes både høye forekomster av infeksjon med høyrisiko HPV, manglende evne til å starte eller opprettholde effektive screeningprogrammer for livmorhalskreft basert på cytologi og manglende tilgjengelighet av regionspesifikk HPV-vaksine programmer.

Av den grunn har VIA- og HPV-testing blitt anbefalt for LIC-er. VIA innebærer inspeksjon med det blotte øye av livmorhalsen etter påføring av 3 til 5 % eddiksyre. Dens sensitivitet og negative prediktive verdi er svært høy, og når 95 % i de fleste studiene (Sarian, 2005; Sankaranarayanan, 2004).

Bare begrensede data er tilgjengelige om prevalensen og fordelingen av HPV-varianter blant kvinner i den generelle befolkningen i DRC. Cytologi har blitt foreslått som et screeningsverktøy, men det er veldig opportunistisk fordi det ikke finnes noe organisert screeningprogram for livmorhalskreft basert på det. På den annen side har de fleste kongolesiske kvinner, som lever for mindre enn 1 dollar om dagen, ikke råd til det. Vaksinasjon mot HPV-infeksjon er ennå ikke introdusert i DRC. Det lover forebygging av livmorhalskreft, men virkningen vil ikke bli fullt ut realisert før mange år etter at et vaksinasjonsprogram er iverksatt. For best å forstå virkningen av storskala vaksinasjonsprogrammer, må man først sette pris på baseline-prevalensen av HPV-subtyper. Derfor er forebygging på sekundærnivå, dvs. screening, avgjørende.

Kryoterapi har blitt foreslått som måten å velge for behandling av cervikale precancerøse lesjoner i miljøer med lite ressurser, men det er hemmet av store logistiske problemer (som tilgjengelighet av karbondioksid eller lystgass); Dermed kan VIA for screening kombinert med en enkel enkeltbehandling med en vaginal spray av AV2 gi logistiske fordeler.

1.3 MÅL

Overordnet mål:

Å bidra til forbedring av forebygging av livmorhalskreft i Den demokratiske republikken Kongo.

Spesifikke mål:

1. For å evaluere den kliniske effekten av det lokale AV2 antivirale stoffet i behandlingen av HPV-assosierte cervikale lesjoner.
2. For å bestemme genotypene til HPV funnet i Kinshasa-regionen.
3. For å teste effekten av HPV-screening etterfulgt av virucidbehandling i en se-og-behandle-setting på HPV-infeksjon og tilhørende cervikale lesjoner.

4. å modellere kostnadseffektiviteten til:

   • VIA screeningtest og virucidbehandlingsalgoritme
   • VIA screeningtest og kryoterapibehandlingsalgoritme 1.4 Hypotese - Den viricide sprayen er mer effektiv enn placebo i behandlingen av HPV-assosierte cervikale precancerøse lesjoner.

KAPITTEL 2: MATERIALER OG METODER 2.1. Studietype og steder: randomisert kontrollert klinisk studie. Steder: Centre Hospitalier du Mont-Amba og Centre de santé Lisungi i Kinshasa, D.R. Kongo.

Laboratorietesting vil bli utført i et laboratorium med base i Antwerpen, Belgia. 2.2. Befolkning:

• Kvinner i alderen 25 år og over: Det er ingen øvre grense i studiepopulasjonen da dette for flertallet av kvinner vil være den første screeningkontakten for HPV- og livmorhalskreftscreening. Testing utføres ikke hos kvinner yngre enn 25 år, da det kan forventes at forekomsten av HPV er svært høy i yngre alder og de fleste kvinner vil eliminere viruset etter noen år.
• Prøvestørrelse og effektberegninger:

Etterforskerne ønsker å ha nok kraft i både den HPV-positive gruppen med og uten lesjoner. Forutsatt en HPV-clearance rate på 50 % i den ikke-intervensjonelle gruppen og 70 % i virucidgruppen 2 måneder etter behandling, en minimumsprøve størrelse på 163 pasienter (dvs. 124/sted) er nødvendig for å vise med 95 % kraft og 95 % sikkerhet en forskjell mellom begge grupper. For å tillate opptil 10 % frafall eller uevaluerbare pasienter, vil etterforskerne rekruttere minst 190 pasienter i hver arm.

Det antas at 50 % av de HPV-positive vil demonstrere noe lesjon på VIA, noe som betyr at vår sekundære randomisering på positiv lesjon vil ha omtrent samme prøvestørrelse.

Etterforskerne forventer at 20 % av kvinnene er HPV-positive, hvorav 10 % med og 10 % uten lesjoner, noe som indikerer at over 1900 ((190*2)/20 %) kvinner må registreres for å få den nødvendige prøvestørrelsen .

Ettersom etterforskerne kan screene omtrent 50 kvinner per uke, hvorav 70 % vil være villige og kvalifiserte til å delta, forventer vi at studierekruttering vil vare i 30 uker og at tiden mellom første rekruttering og siste pasientbesøk er 56 uker.

2.3 Studiedesign

1. Grunnopplæring av leger som arbeider i perifere helsesentre der det ikke er noen formelle laboratoriefasiliteter tilgjengelig.

   Opplæring vil involvere VIA og ta cervikale vattpinner for HPV-testing og for LBC, uten behov for noen spesielle tekniske ferdigheter; helsearbeidere kan læres opp til disse innen 1 time.

2. Et lokalt screeningprogram basert på VIA vil da tilbys av disse trente legene til alle kvinner i alderen 25 år og over; Prøver for qPCR HPV DNA-deteksjon, viral belastning og genotyping og for LBC vil også samles inn samtidig rett før påføring av eddiksyre. Resultatene av disse laboratorietester vil ikke være tilgjengelige i randomiseringsøyeblikket og vil tjene til senere analyse.

   Resultatene av livmorhalscytologien vil bli rapportert i henhold til Bethesda-systemets terminologi fra 2001.

3. Kvinner som viser lesjoner på VIA vil bli randomisert til en av to grupper for å motta enten AV2-virucidbehandling eller placebo.

   Kvinner uten lesjon på VIA vil ikke få noen behandling.

4. Alle kvinner med lesjoner vil bli fulgt opp og sjekket på nytt etter to måneder med VIA, qPCR og LBC.
5. For de som tester positivt med VIA i kontrollen etter 2 måneder, vil kryoterapi tilbys i henhold til WHOs kriterier (vedlegg 4). Det vil bli utført i henhold til 2011 og 2012 WHOs retningslinjer og tekniske spesifikasjoner.
6. I tilfelle livmorhalskreft oppdages vil pasienten bli behandlet i henhold til lokal protokoll og ressurser.
7. Seks måneder etter den første testen vil det bli utført en evaluering inkludert VIA, qPCR og LBC på alle forsøkspersoner som testet positivt i begynnelsen.
8. De kvinnene med vedvarende precancerøse lesjoner vil bli tilbudt passende behandling.

De kvinnene uten lesjon i begynnelsen, men hvis HPV-test eller cytologiresultater vil være patologiske, vil bli tilbakekalt for passende behandling.

Videre behandling vil være i henhold til lokal protokoll da studien avsluttes på dette stadiet.

2.4. Statistiske analyser Data vil bli dobbeltinnført og renset i EpiInfo (versjon 6.04b, Centers for Diseases Control and Prevention).

Proporsjoner vil bli sammenlignet med x2 eller Fishers eksakte tester (når nødvendig); Elevens t-test vil bli brukt for kontinuerlige variabler. En paret t-test vil bli brukt for sammenligninger innen pasient.

Ikke-normalfordelte variabler vil bli transformert, eller ikke-parametriske tester (Wilcoxon eller Kruskal-Wallis) vil bli brukt.

Log-rank-testen og proporsjonal fare vil bli estimert (etter Schoenfeld-testen).

Ved en proporsjonal fare-regresjon vil alle pasienter bli sensurert på tidspunktet for det siste registrerte besøket.

Trinnvise multivariate analyser vil bli utført, og alle mulige interaksjoner opp til ordre 2 vil bli testet.

Alle rapporterte P-verdier vil være 2-sidige. For alle statistiske analyser vil en P-verdi på ≤ 0,05 anses som statistisk signifikant.

Alle analyser vil bli utført ved hjelp av programvarepakken STATA statistisk analyse (for tiden versjon 12; Stata Corp.).

2.5. Etiske spørsmål Reguleringsmyndigheter og etisk vurderingskomité Denne protokollen vil bli sendt inn for godkjenning av den institusjonelle etiske komiteen eller den institusjonelle vurderingskomiteen (IEC/IRB) ved Universitetet i Antwerpen og Kinshasa School of Public Health og vil bli registrert i en internasjonal randomisert prøveregister før start.

Pasienter kan kun registreres etter formell godkjenning fra EC