ダブラフェニブおよび/またはトラメチニブと組み合わせた抗PD-1抗体ニボルマブの研究

包含基準:

• -組織学的に確認された転移性黒色腫（ステージIV）またはBRAF V600E / KまたはNRAS変異を伴う切除不能なステージIIIの黒色腫。
• BRAFi、MEKi、またはニボルマブを含まない限り、化学療法、サイトカイン療法、免疫療法、生物学的療法、およびワクチン療法を含む、転移性黒色腫の以前の治療は許可されます。 以前のイピリムマブ治療は、8週間のウォッシュアウト期間で許可され、すべての自己免疫有害事象がグレード1に回復した場合.
• 評価可能な疾患の証拠。
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス。
• 安定した CNS 疾患は許容されます。 脳転移のある被験者は、（a）転移が治療されており、治療が完了してから4週間後、およびニボルマブ投与の最初の投与前の28日以内に進行の磁気共鳴画像（MRI）の証拠がない場合に適格です。または (b) 治療を受けていないが無症候性であり、ステロイド療法を必要としない場合。 治験薬投与の少なくとも2週間前に高用量の全身性コルチコステロイド（> 10 mg /日プレドニゾン相当）が必要な場合、患者は除外されます。これにより、免疫抑制が生じる可能性があります。

• 患者は、正常な検査範囲で定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。 スクリーニング検査値は次の基準を満たしている必要があり、登録前の 28 日以内に取得する必要があります。

  • 白血球≧2000/μL
  • 好中球≧1500/μL
  • 血小板 ≥ 100 x103/μL
  • ヘモグロビン > 9.0 g/dL
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) 男性の CrCl = (140 - 年齢 (年齢)) x 体重 (kg) x 1.00 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）

  • 18 歳以上の男女。
  • 12週間以上の平均余命。
  • -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、研究の過程で23週間（30日とニボルマブが半減期を5回受けるのに必要な時間に加えて）異性愛活動を控える必要があります。治験薬の最後の投与後。 WOCBPは、外科的に不妊手術を受けていないか、1年以上月経がない人です。
  • 出産の可能性のある女性は、ニボルマブの開始前72時間以内に、血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）。
  • WOCBPで性的に活発な男性は、年間1％未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります. ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または外科的に不妊の女性）および無精子症の男性は、避妊を必要としません。
  • -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -NRASおよびBRAF野生型を伴う組織学的に確認された転移性黒色腫（ステージIV）。
• イピリムマブによるグレード 3/4 の免疫関連の AE で、コルチコステロイドによる 12 週間以上の免疫抑制が必要でした。
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴。
• -既知のグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の病歴。
• -活動性の軟髄膜転移または未治療の症候性脳転移。
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがなければ再発が予想されない状態がある場合、被験者は登録を許可されます。
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または治験薬投与の14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療が必要です。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査の既知の病歴。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応の既知の履歴。 ダブラフェニブおよびトラメチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性患者は不適格です。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます。
• -治験薬成分（ニボルマブ、ダブラフェニブ、またはトラメチニブ）または同様の化学的または生物学的組成の薬物に対するアレルギーまたは薬物有害反応の病歴。 モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の既往歴のある患者も除外する必要があります。
• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 妊娠中および/または授乳中の女性は、この研究から除外されます。 ダブラフェニブとトラメチニブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がダブラフェニブとトラメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。