Tutkimus anti-PD-1-vasta-aineesta nivolumabista yhdistelmänä dabrafenibin ja/tai trametinibin kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma (vaihe IV) tai ei-leikkausvaiheen III melanooma, jossa on BRAF V600E/K- tai NRAS-mutaatioita.
• Metastaattisen melanooman aikaisemmat hoidot, mukaan lukien kemo-, sytokiini-, immuno-, biologinen ja rokotehoito, ovat sallittuja, kunhan ne eivät sisältäneet BRAFi-, MEKi- tai nivolumabia. Aiempi ipilimumabihoito sallitaan 8 viikon huuhtoutumisjaksolla ja jos kaikki autoimmuunihaittatapahtumat ovat hävinneet asteeseen 1.
• Todiste arvioitavasta sairaudesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1.
• Stabiili keskushermostosairaus on sallittu. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos (a) etäpesäkkeitä on hoidettu eikä magneettikuvauksella (MRI) ole näyttöä etenemisestä 4 viikkoon hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta; tai (b) jos ne ovat hoitamattomia, mutta oireettomia eivätkä vaadi steroidihoitoa. Potilaat suljetaan pois, jos he tarvitsevat suuria annoksia systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista, koska tämä voi johtaa immunosuppressioon.

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta normaalien laboratorioarvojen mukaisesti. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofiilit ≥ 1500/μl
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 103/μl
  • Hemoglobiini > 9,0 g/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa):

Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)

  • Miesten ja naisten ikä ≥18 vuotta.
  • Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliskon läpikäymiseen). elämää) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. WOCBP:t ovat niitä, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli 1 vuoteen.
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 72 tunnin sisällä ennen nivolumabihoidon aloittamista.
  • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä) ja atsoospermic miehet eivät tarvitse ehkäisyä.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma (vaihe IV), jossa on NRAS ja BRAF-villi tyyppi.
• Asteen 3/4 immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset ipilimumabilla ja vaativat yli 12 viikon immuunisuppression kortikosteroideilla.
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
• Aiemmin tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos.
• Aktiiviset leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai hoitamattomat oireenmukaiset aivometastaasit.
• Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta.
• Edellyttää systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Tiedossa oleva positiivinen testi hepatiitti B -viruksen tai hepatiitti C -viruksen varalta, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta. HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska dabrafenibin ja trametinibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Aiempi allergia tai haittavaikutus tutkimuslääkkeen aineosille (nivolumabi, dabrafenibi tai trametinibi) tai kemiallisesti tai biologisesti koostumukseltaan samankaltaisille lääkkeille. Potilaat, joilla on ollut vaikea yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle, tulee myös sulkea pois.
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle. Koska äidin dabrafenibillä ja trametinibillä hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan dabrafenibillä ja trametinibillä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.