Estudio del anticuerpo anti-PD-1 Nivolumab en combinación con dabrafenib y/o trametinib

Criterios de inclusión:

• Melanoma metastásico confirmado histológicamente (etapa IV) o melanoma irresecable en etapa III con mutaciones BRAF V600E/K o NRAS.
• Se permiten terapias anteriores para el melanoma metastásico, incluidas la quimioterapia, la citocina, la inmunoterapia, la terapia biológica y la vacuna, siempre que no incluyan BRAFi, MEKi o nivolumab. Se permitirá la terapia previa con ipilimumab con un período de lavado de 8 semanas y si todos los eventos adversos autoinmunes se han resuelto a grado 1.
• Evidencia de enfermedad evaluable.
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.
• Se permite la enfermedad del SNC estable. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si (a) las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab; o (b) si no reciben tratamiento pero son asintomáticos y no requieren terapia con esteroides. Los pacientes están excluidos si requieren altas dosis de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio, ya que esto podría provocar inmunosupresión.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula según lo definido por los rangos normales de laboratorio. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1500/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x LSN

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

  • Hombres y mujeres edad ≥ 18 años.
  • Esperanza de vida de más de 12 semanas.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab se someta a cinco vidas) después de la última dosis del fármaco en investigación. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas al inicio de nivolumab.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Melanoma metastásico confirmado histológicamente (Estadio IV) con NRAS y BRAF de tipo salvaje.
• EA relacionados con el sistema inmunitario de grado 3/4 con ipilimumab y requirieron más de 12 semanas de supresión inmunitaria con corticosteroides.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
• Metástasis leptomeníngeas activas o metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes conocidos de una prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indica una infección aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dabrafenib y trametinib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de alergia o reacción adversa al medicamento a los componentes del medicamento del estudio (nivolumab, dabrafenib o trametinib) o medicamentos de composición química o biológica similar. También deben excluirse los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas y/o lactantes están excluidas de este estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dabrafenib y trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dabrafenib y trametinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.