Studie av anti-PD-1 antistoffet Nivolumab i kombinasjon med dabrafenib og/eller trametinib

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet metastatisk melanom (stadium IV) eller ikke-opererbart stadium III melanom med BRAF V600E/K- eller NRAS-mutasjoner.
• Tidligere terapier for metastatisk melanom er tillatt, inkludert kjemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- og vaksineterapi så lenge de ikke inkluderte BRAFi, MEKi eller nivolumab. Tidligere behandling med ipilimumab vil være tillatt med en utvaskingsperiode på 8 uker og hvis alle autoimmune bivirkninger har gått over til grad 1.
• Bevis på evaluerbar sykdom.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Stabil CNS-sykdom er tillatt. Personer med hjernemetastaser er kvalifisert hvis (a) metastaser har blitt behandlet og det ikke er tegn på magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i 4 uker etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før den første dosen av nivolumab administrering; eller (b) hvis de er ubehandlet, men asymptomatiske og ikke krever steroidbehandling. Pasienter ekskluderes hvis de trenger høye doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel, da dette kan føre til immunsuppresjon.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert av de normale laboratorieområdene. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier og bør innhentes innen 28 dager før registrering:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Nøytrofiler ≥ 1500/μL
  • Blodplater ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

  • Menn og kvinner alder ≥18 år.
  • Forventet levealder over 12 uker.
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom 23 uker (30 dager pluss tiden som kreves for at nivolumab skal gjennomgå fem halv- liv) etter den siste dosen av forsøksmedisin. WOCBP er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for mens i > 1 år.
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før oppstart av nivolumab.
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) og azoospermiske menn trenger ikke prevensjon.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Histologisk bekreftet metastatisk melanom (stadium IV) med NRAS og BRAF-villtype.
• Grad 3/4 immunrelaterte bivirkninger på ipilimumab og krevde mer enn 12 uker med immunsuppresjon med kortikosteroider.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• Historie med kjent glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.
• Aktive leptomeningeale metastaser eller ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser.
• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
• Krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Kjent historie med en positiv test for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med dabrafenib og trametinib. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Anamnese med allergi eller uønskede reaksjoner på studiemedikamentets komponenter (nivolumab, dabrafenib eller trametinib) eller legemidler med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning. Pasienter med en historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff bør også ekskluderes.
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide og/eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med dabrafenib og trametinib, bør amming avbrytes dersom moren behandles med dabrafenib og trametinib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.