Studie anti-PD-1 protilátky nivolumab v kombinaci s dabrafenibem a/nebo trametinibem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený metastatický melanom (stadium IV) nebo neresekovatelný melanom stadia III s mutacemi BRAF V600E/K nebo NRAS.
• Předchozí terapie metastatického melanomu jsou povoleny, včetně chemo-, cytokinové, imuno-, biologické a vakcínové terapie, pokud nezahrnovaly BRAFi, MEKi nebo nivolumab. Předchozí léčba ipilimumabem bude povolena s vymývacím obdobím 8 týdnů a pokud všechny autoimunitní nežádoucí příhody vymizí na stupeň 1.
• Důkaz hodnotitelného onemocnění.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Stabilní onemocnění CNS je povoleno. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud (a) byly léčeny metastázy a po dobu 4 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky nivolumabu neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI); nebo (b) pokud jsou neléčené, ale asymptomatické a nevyžadují léčbu steroidy. Pacienti jsou vyloučeni, pokud vyžadují vysoké dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku, protože by to mohlo vést k imunosupresi.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v normálních laboratorních rozmezích. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 28 dnů před registrací:

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofily ≥ 1500/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dL Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

  • Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
  • Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět polovičních životy) po poslední dávce hodnoceného léku. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby nivolumabem.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Histologicky potvrzený metastatický melanom (stadium IV) s NRAS a BRAF-divokého typu.
• Imunitní AE stupně 3/4 na ipilimumabu a vyžadovaly více než 12 týdnů imunosuprese pomocí kortikosteroidů.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
• Historie známého deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
• Aktivní leptomeningeální metastázy nebo neléčené symptomatické mozkové metastázy.
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno se zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Vyžadovat systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Známá anamnéza pozitivního testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C svědčící o akutní nebo chronické infekci.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s dabrafenibem a trametinibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Historie alergie nebo nežádoucí reakce na složky studovaného léku (nivolumab, dabrafenib nebo trametinib) nebo léky podobného chemického nebo biologického složení. Pacienti s anamnézou těžké hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku by měli být také vyloučeni.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné a/nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dabrafenibem a trametinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dabrafenibem a trametinibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.