Badanie przeciwciała anty-PD-1 niwolumab w skojarzeniu z dabrafenibem i/lub trametynibem

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami (stadium IV) lub nieoperacyjny czerniak w stadium III z mutacjami BRAF V600E/K lub NRAS.
• Dozwolone są wcześniejsze terapie czerniaka z przerzutami, w tym chemioterapia, cytokiny, immunoterapia, biologia i szczepionki, o ile nie obejmowały BRAFi, MEKi ani niwolumabu. Wcześniejsza terapia ipilimumabem będzie dozwolona z okresem wymywania wynoszącym 8 tygodni i jeśli wszystkie autoimmunologiczne zdarzenia niepożądane ustąpią do stopnia 1.
• Dowód choroby podlegającej ocenie.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Dozwolona jest stabilna choroba OUN. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli (a) przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu; lub (b) jeśli są nieleczone, ale bezobjawowe i nie wymagają leczenia sterydami. Pacjenci są wykluczeni, jeśli wymagają dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku, ponieważ może to spowodować immunosupresję.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z normalnymi zakresami laboratoryjnymi. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 28 dni przed rejestracją:

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofile ≥ 1500/μl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 – wiek w latach) x masa w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

• AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)

  • Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat.
  • Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do przejścia niwolumabu przez pięć pół życia) po ostatniej dawce badanego leku. WOCBP to kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami (stadium IV) z typem dzikim NRAS i BRAF.
• Zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3/4 podczas leczenia ipilimumabem i wymagały ponad 12 tygodni supresji immunologicznej za pomocą kortykosteroidów.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.
• Historia znanego niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
• Czynne przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub nieleczone objawowe przerzuty do mózgu.
• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Wymagają ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Znana historia pozytywnego testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazującego na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem i trametynibem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Historia alergii lub działań niepożądanych na składniki badanego leku (niwolumab, dabrafenib lub trametynib) lub leki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym. Należy również wykluczyć pacjentów z ciężką reakcją nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki dabrafenibem i trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dabrafenibem i trametynibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.