Estudo do Anticorpo Anti-PD-1 Nivolumab em Combinação com Dabrafenib e/ou Trametinib

Critério de inclusão:

• Melanoma metastático confirmado histologicamente (estágio IV) ou melanoma irressecável de estágio III com mutações BRAF V600E/K ou NRAS.
• Terapias anteriores para melanoma metastático são permitidas, incluindo quimioterapia, citocina, imunoterapia, biológica e vacina, desde que não incluam BRAFi, MEKi ou nivolumab. A terapia anterior com ipilimumabe será permitida com um período de washout de 8 semanas e se todos os eventos adversos autoimunes forem resolvidos para grau 1.
• Evidência de doença avaliável.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Doença estável do SNC é permitida. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se (a) as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab; ou (b) se não forem tratados, mas forem assintomáticos e não exigirem terapia com esteroides. Os pacientes são excluídos se necessitarem de altas doses de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo, pois isso pode resultar em imunossupressão.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido pelos intervalos laboratoriais normais. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 28 dias antes do registro:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1500/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

CrCl Feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL CrCl Masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x LSN

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

  • Homens e mulheres com idade ≥18 anos.
  • Expectativa de vida superior a 12 semanas.
  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias- vidas) após a última dose do medicamento experimental. WOCBP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 72 horas anteriores ao início do nivolumab.
  • Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) e os homens azoospérmicos não requerem contracepção.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Melanoma metastático confirmado histologicamente (Estágio IV) com NRAS e BRAF-tipo selvagem.
• EAs relacionados ao sistema imunológico de grau 3/4 com ipilimumabe e exigiram mais de 12 semanas de supressão imunológica com corticosteróides.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• História de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
• Metástases leptomeníngeas ativas ou metástases cerebrais sintomáticas não tratadas.
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• História conhecida de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe e trametinibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• História de alergia ou reação adversa aos medicamentos do estudo (nivolumab, dabrafenib ou trametinib) ou medicamentos de composição química ou biológica semelhante. Pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal também devem ser excluídos.
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e/ou lactantes são excluídas deste estudo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe e trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dabrafenibe e trametinibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.