Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Étude de l'anticorps anti-PD-1 Nivolumab en association avec Dabrafenib et/ou Trametinib

9 décembre 2015 mis à jour par: Hussein Tawbi, University of Pittsburgh

Une étude de phase I sur l'anticorps anti-PD-1 nivolumab en association avec le dabrafenib et/ou le trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAF ou NRAS

Cette étude évalue le nivolumab dans des traitements médicamenteux combinés impliquant 1) nivolumab et dabrafenib 2) nivolumab et trametinib et 3) nivolumab, dabrafenib et trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAF ou NRAS.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients sont invités à participer à cette étude de recherche clinique car ils ont un mélanome métastatique avec mutation BRAF ou NRAS. S'ils participent, ils recevront le médicament expérimental nivolumab en association avec le dabrafenib et/ou le trametinib en fonction de leur diagnostic médical, des résultats du test BRAF V600 et/ou du statut de mutation NRAS.

L'étude de recherche évaluera l'innocuité et l'efficacité des deux médicaments nivolumab et dabrafenib ou nivolumab et trametinib. Une fois cela évalué, des sujets supplémentaires seront recrutés pour un traitement avec le triple (les 3 médicaments) de nivolumab, dabrafenib et trametinib ensemble.

Un cycle de traitement sera de 28 jours, coïncidant avec l'administration de nivolumab. La période d'évaluation DLT sera limitée au cycle 1, bien que les toxicités des cycles suivants soient étroitement évaluées. Dans les bras contenant du trametinib, une dose de charge sera administrée les jours 1 et 2 du cycle 1 pour permettre d'atteindre des concentrations à l'état d'équilibre dans la semaine suivant l'administration.

En l'absence de retards de traitement dus à un ou plusieurs événements indésirables, le traitement peut être poursuivi pendant 3 ans ou jusqu'à ce que l'un des critères suivants s'applique :

  • Progression de la maladie
  • Maladie intercurrente qui empêche la poursuite de l'administration du traitement
  • Événement(s) indésirable(s) inacceptable(s)
  • Le patient décide de se retirer de l'étude
  • Des changements généraux ou spécifiques dans l'état du patient rendent le patient inacceptable pour un traitement ultérieur selon le jugement de l'investigateur

Les patients seront considérés comme évaluables pour la toxicité s'ils reçoivent 1 cycle complet de traitement ou s'ils présentent des toxicités limitant la dose (DLT). La définition des DLT comprend :

  • Toute uvéite ou douleur oculaire ou vision floue liée au médicament de grade 2 qui ne répond pas au traitement topique et ne s'améliore pas jusqu'au grade 1 pendant la période de retraitement OU nécessite un traitement systémique
  • Tout événement indésirable non cutané lié au médicament de grade 3 durant > 7 jours, avec les exceptions suivantes pour les anomalies de laboratoire liées au médicament, uvéite, pneumonite, bronchospasme, diarrhée, colite, événement indésirable neurologique, réactions d'hypersensibilité et réactions à la perfusion
  • Une uvéite, une pneumonite, un bronchospasme, une diarrhée, une colite, un événement indésirable neurologique, une réaction d'hypersensibilité ou une réaction à la perfusion de grade 3 lié au médicament nécessite l'arrêt du traitement.
  • Les anomalies biologiques de grade 3 liées au médicament ne nécessitent pas l'arrêt du traitement, à l'exception des cas suivants : une thrombocytopénie de grade 3 liée au médicament > 7 jours ou associée à des saignements nécessite l'arrêt ; Toute anomalie du test de la fonction hépatique (LFT) liée au médicament qui répond aux critères suivants nécessite l'arrêt - AST ou ALT > 8 x LSN ; Bilirubine totale > 5 x LSN ; AST ou ALT simultanées > 3 x LSN et bilirubine totale > 2 x LSN ;

  • Tout événement indésirable de grade 4 lié au médicament ou anomalie de laboratoire, à l'exception des événements suivants qui ne nécessitent pas l'arrêt :

    • Anomalies isolées de l'amylase ou de la lipase de grade 4 qui ne sont pas associées à des symptômes ou à des manifestations cliniques de pancréatite et diminuent jusqu'à < grade 4 dans la semaine suivant leur apparition.
    • Déséquilibres/anomalies électrolytiques isolés de grade 4 qui ne sont pas associés à des séquelles cliniques et qui sont corrigés par une supplémentation/une prise en charge appropriée dans les 72 heures suivant leur apparition

  • Toute interruption de traitement d'une durée > 6 semaines avec les exceptions suivantes :

    • Les interruptions de dosage pour permettre des diminutions prolongées des stéroïdes pour gérer les événements indésirables liés au médicament sont autorisées. Avant de reprendre le traitement chez un sujet avec une interruption de traitement d'une durée > 6 semaines, l'investigateur doit être consulté. Les évaluations des tumeurs doivent se poursuivre conformément au protocole même si le dosage est interrompu
    • Les interruptions de dosage> 6 semaines qui se produisent pour des raisons non liées au médicament peuvent être autorisées si elles sont approuvées par l'investigateur. Avant de reprendre le traitement chez un sujet avec une interruption de traitement d'une durée > 6 semaines, l'investigateur doit être consulté. Les évaluations tumorales doivent se poursuivre conformément au protocole même si le dosage est interrompu. Tout événement indésirable, anomalie de laboratoire ou maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque clinique substantiel pour le sujet avec un dosage continu de nivolumab.

Les patients seront suivis pendant 2 ans après le retrait de l'étude ou jusqu'au décès, selon la première éventualité, par le biais de visites de soins standard ou d'un examen des dossiers médicaux. Les patients retirés de l'étude pour des événements indésirables inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'événement indésirable.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Mélanome métastatique histologiquement confirmé (stade IV) ou mélanome de stade III non résécable avec mutations BRAF V600E/K ou NRAS.
  • Les thérapies antérieures pour le mélanome métastatique sont autorisées, y compris la chimio, la cytokine, l'immuno, la thérapie biologique et la vaccinothérapie tant qu'elles n'incluent pas BRAFi, MEKi ou nivolumab. Un traitement antérieur par ipilimumab sera autorisé avec une période de sevrage de 8 semaines et si tous les événements indésirables auto-immuns sont passés au grade 1.
  • Preuve de maladie évaluable.
  • Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
  • Une maladie stable du SNC est autorisée. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si (a) les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose de nivolumab ; ou (b) s'ils ne sont pas traités mais asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticothérapie. Les patients sont exclus s'ils nécessitent des doses élevées de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude, car cela pourrait entraîner une immunosuppression.

  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie par les plages normales de laboratoire. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 28 jours précédant l'enregistrement :

    • GB ≥ 2000/μL
    • Neutrophiles ≥ 1500/μL
    • Plaquettes ≥ 100 x103/μL
    • Hémoglobine > 9,0 g/dL
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

Femme ClCr = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL

  • ASAT/ALT ≤ 3 x LSN

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

    • Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans.
    • Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
    • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi- vies) après la dernière dose du médicament expérimental. Les WOCBP sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
    • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début du nivolumab.
    • Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) et les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.
    • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

  • Mélanome métastatique histologiquement confirmé (stade IV) avec NRAS et BRAF-type sauvage.
  • EI liés au système immunitaire de grade 3/4 sous ipilimumab et nécessitant plus de 12 semaines d'immunosuppression avec des corticostéroïdes.
  • Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.
  • Antécédents de déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
  • Métastases leptoméningées actives ou métastases cérébrales symptomatiques non traitées.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
  • Nécessite un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Antécédents connus de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
  • Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dabrafenib et le trametinib. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
  • Antécédents d'allergie ou de réaction indésirable aux médicaments à l'étude (nivolumab, dabrafenib ou trametinib) ou à des médicaments de composition chimique ou biologique similaire. Les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal doivent également être exclus.
  • Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Les femmes enceintes et/ou allaitantes sont exclues de cette étude. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par dabrafenib et trametinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par dabrafenib et trametinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Association Nivolumab et Dabrafenib (doublets)
Niveau -1, Nivolumab 1 mg/kg IV toutes les 2 semaines (toutes les 2 semaines) ; Dabrafenib 100 mg par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) tous les jours (QD) ; Niveau 1, Nivolumab 1 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Dabrafenib 150 mg PO BID QD ; Niveau 2, Nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Dabrafenib 150 mg PO BID QD ;
Médicament: Nivolumab
Médicament: Dabrafenib
EXPÉRIMENTAL: Association Nivolumab et Trametinib (doublets)
Niveau -1, Nivolumab 1 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Trametinib 1 mg PO QD ; Niveau 1, Nivolumab 1 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Trametinib 2 mg PO QD ; Niveau 2, Nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Trametinib 2 mg PO QD ;
Médicament: Nivolumab
Médicament: Tramétinib
EXPÉRIMENTAL: Association Nivolumab, Dabrafenib et Trametinib (triplet)
Niveau -1, Nivolumab 1 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Dabrafenib 150 mg PO BID ; Trametinib 1 mg PO QD ; Niveau 1, Nivolumab 1 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Dabrafenib 150 mg PO BID ; Trametinib 2 mg PO QD ; Niveau 2, Nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines ; Dabrafenib 150 mg PO BID ; Trametinib 2 mg PO QD ;
Médicament: Nivolumab
Médicament: Tramétinib
Médicament: Dabrafenib

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée de phase II (RP2D) de nivolumab en association avec le dabrafenib et/ou le trametinib chez les patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAF ou NRAS
Délai: Les quatre premières semaines de dosage
Il est prévu de déterminer la dose maximale tolérable avec une version modifiée de la méthode standard de recherche de dose "up and down" (3+3) en utilisant des cohortes de 3 patients. Au début de l'essai, trois patients seront placés au niveau de dose 1. Les règles de décision basées sur les toxicités limitant la dose (DLT) observées dans cette cohorte et les suivantes sont données. Seuls les DLT observés chez un patient au cours du premier cycle (28 jours) seront utilisés pour les décisions d'augmentation de dose. Les patients seront considérés comme évaluables pour la toxicité s'ils reçoivent 1 cycle complet de traitement ou s'ils subissent une DLT ; les patients non évaluables seront remplacés.
Les quatre premières semaines de dosage

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Effets antitumoraux et réponse immunitaire
Délai: Toutes les douze semaines pendant trois ans pendant le traitement à l'étude
La réponse et la progression seront évaluées dans cette étude en utilisant les nouveaux critères internationaux proposés par la directive révisée RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (version 1.1) et par les Immune Related Response Criteria. Les modifications du plus grand diamètre (mesure unidimensionnelle) des lésions tumorales et du plus petit diamètre dans le cas des ganglions lymphatiques malins sont utilisées dans les critères RECIST.
Toutes les douze semaines pendant trois ans pendant le traitement à l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Pittsburgh

Collaborateurs

Bristol-Myers Squibb

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Hussein Tawbi, MD, University of Pittsburgh Medical Center / Hillman Cancer Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2015

Achèvement primaire (RÉEL)

1 août 2015

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 août 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 janvier 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 février 2015

Première publication (ESTIMATION)

6 février 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

11 décembre 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 décembre 2015

Dernière vérification

1 décembre 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 14-115

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner