Studie av anti-PD-1-antikroppen Nivolumab i kombination med Dabrafenib och/eller Trametinib

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat metastaserande melanom (stadium IV) eller ooperbart steg III melanom med BRAF V600E/K- eller NRAS-mutationer.
• Tidigare behandlingar för metastaserande melanom är tillåtna, inklusive kemo-, cytokin-, immuno-, biologisk- och vaccinterapi så länge som de inte inkluderade BRAFi, MEKi eller nivolumab. Tidigare behandling med ipilimumab kommer att tillåtas med en uttvättningsperiod på 8 veckor och om alla autoimmuna biverkningar har försvunnit till grad 1.
• Bevis på utvärderbar sjukdom.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Stabil CNS-sjukdom är tillåten. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om (a) metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRT) för progression under 4 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab; eller (b) om de är obehandlade men asymtomatiska och inte kräver steroidbehandling. Patienter utesluts om de behöver höga doser av systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet, eftersom detta kan resultera i immunsuppression.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt de normala laboratorieintervallen. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och ska erhållas inom 28 dagar före registrering:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofiler ≥ 1500/μL
  • Trombocyter ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

  • Män och kvinnor ålder≥18 år.
  • Förväntad livslängd över 12 veckor.
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste vara villiga att använda två preventivmetoder eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halv- liv) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. WOCBP är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar innan nivålumab påbörjas.
  • Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) och azoosperma män behöver inte preventivmedel.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Histologiskt bekräftat metastaserande melanom (stadium IV) med NRAS och BRAF-vildtyp.
• Grad 3/4 immunrelaterade biverkningar på ipilimumab och krävde mer än 12 veckors immunsuppression med kortikosteroider.
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
• Historik med känd glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist.
• Aktiva leptomeningeala metastaser eller obehandlade symtomatiska hjärnmetastaser.
• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.
• Kräv systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Känd historia av ett positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med dabrafenib och trametinib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Historik med allergi eller biverkning av läkemedelskomponenterna (nivolumab, dabrafenib eller trametinib) eller läkemedel med liknande kemisk eller biologisk sammansättning. Patienter med en historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp bör också uteslutas.
• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida och/eller ammande kvinnor är exkluderade från denna studie. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med dabrafenib och trametinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dabrafenib och trametinib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.