A nivolumab PD-1 elleni antitest vizsgálata dabrafenibbel és/vagy trametinibbel kombinációban

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt metasztatikus melanoma (IV. stádium) vagy nem reszekálható Stage III melanoma BRAF V600E/K vagy NRAS mutációkkal.
• A metasztatikus melanoma korábbi terápiái megengedettek, beleértve a kemo-, citokin-, immun-, biológiai- és vakcinaterápiát, amennyiben ezek nem tartalmaztak BRAFi-t, MEKi-t vagy nivolumabot. A korábbi ipilimumab-terápia 8 hetes kiürülési periódussal engedélyezhető, és ha minden autoimmun nemkívánatos esemény 1-es fokozatra rendeződött.
• Az értékelhető betegség bizonyítéka.
• ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• Stabil központi idegrendszeri betegség megengedett. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok jogosultak, ha (a) a metasztázisokat kezelték, és a kezelés befejezése után 4 hétig, valamint a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra; vagy (b) ha nem kezelik, de tünetmentesek, és nem igényelnek szteroidterápiát. Kizárják azokat a betegeket, akik nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidot (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens) igényelnek legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, mivel ez immunszuppressziót eredményezhet.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük, a normál laboratóriumi tartományok szerint. A szűrőlaboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és a regisztrációt megelőző 28 napon belül kell beszerezni:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrophilek ≥ 1500/μL
  • Vérlemezkék ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 0,85 72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg-ban x 1,00 72 x szérum kreatininszint mg/dl-ben

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)

  • Férfiak és nők életkora 18 év felett.
  • A várható élettartam több mint 12 hét.
  • A fogamzóképes nőknek (WOCBP) hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat ideje alatt 23 hétig (30 nap plusz a nivolumab öt féléves kezeléséhez szükséges idő). életek) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A WOCBP azok, akiket sebészetileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációjuk.
  • Fogamzóképes nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 72 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység).
  • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek) és azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Szövettanilag igazolt metasztatikus melanoma (IV. stádium) NRAS és BRAF-vad típussal.
• 3/4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események ipilimumab esetén, és több mint 12 hétig tartó immunszuppressziót igényeltek kortikoszteroidokkal.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében.
• Ismert glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány a kórtörténetben.
• Aktív leptomeningeális áttétek vagy kezeletlen tüneti agyi metasztázisok.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
• A hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra vonatkozó ismert pozitív teszt anamnézisében akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív a teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS). A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a dabrafenibbel és trametinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• A vizsgálati gyógyszer összetevőivel (nivolumab, dabrafenib vagy trametinib) vagy hasonló kémiai vagy biológiai összetételű gyógyszerekkel szembeni allergia vagy gyógyszermellékhatás anamnézisében. Ki kell zárni azokat a betegeket is, akiknek a kórelőzményében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel bármely monoklonális antitesttel szemben.
• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül), vagy akik nem gyógyultak fel a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes és/vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból. Mivel az anya dabrafenib- és trametinib-kezelése miatt a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát dabrafenibbel és trametinibbel kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.