Studio dell'Anticorpo Anti-PD-1 Nivolumab in Combinazione con Dabrafenib e/o Trametinib

Criterio di inclusione:

• Melanoma metastatico confermato istologicamente (stadio IV) o melanoma stadio III non resecabile con mutazioni BRAF V600E/K o NRAS.
• Sono consentite terapie precedenti per il melanoma metastatico, inclusa la terapia con chemio, citochine, immuno, biologica e vaccinale, purché non includessero BRAFi, MEKi o nivolumab. La precedente terapia con ipilimumab sarà consentita con un periodo di washout di 8 settimane e se tutti gli eventi avversi autoimmuni si sono risolti al grado 1.
• Evidenza di malattia valutabile.
• ECOG Performance Status di 0 o 1.
• È ammessa una malattia stabile del SNC. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se (a) le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab; o (b) se non sono trattati ma asintomatici e non richiedono terapia steroidea. I pazienti sono esclusi se richiedono alte dosi di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone equivalenti) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, in quanto ciò potrebbe causare immunosoppressione.

• I pazienti devono avere una funzione normale degli organi e del midollo come definito dai normali intervalli di laboratorio. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione:

  • GB ≥ 2000/μL
  • Neutrofili ≥ 1500/μL
  • Piastrine ≥ 100 x103/μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

• AST/ALT ≤ 3 x ULN

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

  • Uomini e donne di età ≥18 anni.
  • Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab sia sottoposto a cinque vite umane) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno.
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab.
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Melanoma metastatico istologicamente confermato (stadio IV) con NRAS e BRAF-wild type.
• Eventi avversi immuno-correlati di grado 3/4 su ipilimumab e che hanno richiesto più di 12 settimane di soppressione immunitaria con corticosteroidi.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• Storia di deficit noto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
• Metastasi leptomeningee attive o metastasi cerebrali sintomatiche non trattate.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Richiedere un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Storia nota di un test positivo per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dabrafenib e trametinib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di allergia o reazione avversa al farmaco ai componenti del farmaco in studio (nivolumab, dabrafenib o trametinib) o farmaci di composizione chimica o biologica simile. Devono essere esclusi anche i pazienti con anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza e/o in allattamento sono escluse da questo studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib e trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dabrafenib e trametinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.