Studie van het anti-PD-1-antilichaam Nivolumab in combinatie met dabrafenib en/of trametinib

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom (stadium IV) of inoperabel stadium III melanoom met BRAF V600E/K- of NRAS-mutaties.
• Eerdere therapieën voor gemetastaseerd melanoom zijn toegestaan, waaronder chemo-, cytokine-, immuno-, biologische- en vaccintherapie, zolang deze geen BRAFi, MEKi of nivolumab bevatten. Voorafgaande behandeling met ipilimumab is toegestaan ​​met een wash-outperiode van 8 weken en als alle auto-immuunbijwerkingen zijn verdwenen tot graad 1.
• Bewijs van evalueerbare ziekte.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Stabiele ziekte van het centrale zenuwstelsel is toegestaan. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als (a) metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende 4 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab; of (b) als ze onbehandeld maar asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden vereisen. Patiënten worden uitgesloten als ze gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel hoge doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) nodig hebben, aangezien dit zou kunnen leiden tot immunosuppressie.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd door de normale laboratoriumbereiken. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria en moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden verkregen:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofielen ≥ 1500/μL
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x103/μL
  • Hemoglobine > 9,0 g/dl
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dL

• ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

  • Mannen en vrouwen leeftijd≥18 jaar.
  • Levensverwachting van meer dan 12 weken.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf half- levens) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van nivolumab.
  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Histologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom (stadium IV) met NRAS en BRAF-wildtype.
• Graad 3/4 immuungerelateerde bijwerkingen op ipilimumab en vereiste meer dan 12 weken immuunsuppressie met corticosteroïden.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Geschiedenis van bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) -deficiëntie.
• Actieve leptomeningeale metastasen of onbehandelde symptomatische hersenmetastasen.
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.
• Systemische behandeling vereisen met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Bekende geschiedenis van een positieve test voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus, wat wijst op een acute of chronische infectie.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met dabrafenib en trametinib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Voorgeschiedenis van allergie of bijwerking op de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel (nivolumab, dabrafenib of trametinib) of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam moeten eveneens worden uitgesloten.
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere en/of borstvoeding gevende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dabrafenib en trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dabrafenib en trametinib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.