Изучение анти-PD-1-антитела ниволумаба в комбинации с дабрафенибом и/или траметинибом

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная метастатическая меланома (стадия IV) или неоперабельная меланома стадии III с мутациями BRAF V600E/K или NRAS.
• Допускается предшествующая терапия метастатической меланомы, включая химиотерапию, цитокиновую, иммуно-, биологическую и вакцинотерапию, если они не включают BRAFi, MEKi или ниволумаб. Предварительная терапия ипилимумабом будет разрешена с периодом вымывания 8 недель и если все аутоиммунные нежелательные явления разрешились до 1 степени.
• Доказательства поддающегося оценке заболевания.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.
• Допускается стабильное заболевание ЦНС. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если (а) метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба; или (b) если они не лечатся, но бессимптомны и не требуют стероидной терапии. Пациентов исключают из исследования, если им требуются высокие дозы системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата, поскольку это может привести к иммуносупрессии.

• У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга, определяемая нормальными лабораторными диапазонами. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 28 дней до регистрации:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

CrCl у женщин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85 72 x креатинин сыворотки в мг/дл CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

• АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН

• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

  • Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет.
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел пять полупериодов). жизней) после последней дозы исследуемого препарата. WOCBP — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ниволумаба.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), и мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Гистологически подтвержденная метастатическая меланома (стадия IV) с NRAS и BRAF-диким типом.
• Иммунозависимые НЯ 3/4 степени на ипилимумабе, требующие более 12 недель иммуносупрессии кортикостероидами.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита.
• Известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе.
• Активные лептоменингеальные метастазы или нелеченные симптоматические метастазы в головной мозг.
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Требуется системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Известная история положительного теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с дабрафенибом и траметинибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Наличие в анамнезе аллергии или побочных реакций на компоненты исследуемого препарата (ниволумаб, дабрафениб или траметиниб) или на препараты аналогичного химического или биологического состава. Следует также исключить пациентов с тяжелой реакцией гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные и/или кормящие женщины исключены из этого исследования. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дабрафенибом и траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение дабрафенибом и траметинибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.