PIPA: PI3 キナーゼ阻害剤と PAlbociclib の組み合わせ (PIPA)

包含基準

1. パート A (用量漸増):

   -組織学的または細胞学的に確認された悪性進行性固形腫瘍を有する患者 標準治療に抵抗性、または適切な効果的な標準治療が存在しない患者 PIK3CA 変異癌を有する患者、または過活性化をもたらすことが知られている体細胞変異またはその他の異常を有する患者を含むが、これらに限定されないPI3K-AKT 経路。

   以下の特徴を有する進行性乳がん：

   • -以前の内分泌療法の少なくとも1つのラインで進行したER + ve乳癌、または
   • -以前の内分泌療法または化学療法の少なくとも1つのラインで進行したPIK3CA変異乳癌
   • 標準治療に抵抗性の乳がん

   パート B (用量拡大):

   パート B1 組織学的または細胞学的に確認された進行性 ER+ve、HER2-ve 乳がんの患者で、PIK3CA 変異が認定検査機関によって確認されました。

   パート B2

   • 過活性化PI3K-AKT経路、またはその他の関連する遺伝子異常につながる変異を伴う、組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍の患者;また
   • -組織学的または細胞学的に確認された進行性ER-ve、HER2 + ve乳がんの患者で、認定された検査室によって確認された PIK3CA 変異を伴う;また
   • -組織学的または細胞学的に確認された進行性トリプルネガティブ乳がんの患者 PIK3CA 変異は、認定された検査室によって確認されました。

   パート B3 組織学的または細胞学的に確認された進行性 ER+ve、HER2-ve 乳がんの患者。

   注意。 PIK3CA 変異は、アーカイブ腫瘍サンプル、新鮮な腫瘍サンプル、または血漿または血清から抽出された循環遊離 DNA で評価することができ、その結果は認定された検査機関からのものでなければなりません。 これは、パート B1 および B2 の乳癌患者には必須であり、結果は、患者が本試験に入る前に入手可能でなければなりません。

   COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/) で再発性体細胞変異であると記述されている場合、変異は病原性と見なされます。 関連する遺伝子異常を伴うその他のがん（例： KRAS 変異) は、これらの新規抗腫瘍剤に関する新たな前臨床および臨床データに応じて考慮される場合があります。

2. 以下のような以前のがん治療：

   • パート B1 および B3 の ER+ve および HER2-ve 乳がんの患者は、少なくとも 1 つの以前のホルモン療法で進行し、進行性乳がんに対して最大 2 つの以前の化学療法を受けている必要があります。
   • -パートB2の固形腫瘍およびトリプルネガティブ乳がんコホートの患者は、進行がんに対する少なくとも1つの以前の化学療法レジメンで進行している必要があります。
   • パート B2 の HER2+ve 乳癌の患者は、進行乳癌に対する 2 つ以上の HER2 を対象とした以前の治療 (または、現地でそれ以上の HER2 を対象とした治療が利用できない場合は 1 つの前の治療) で進行している必要があります。
3. パートA：RECIST 1.1または評価可能な疾患によって評価される測定可能な疾患。 パート B1: RECIST 1.1 によって評価される測定可能な疾患 パート B2 および B3: RECIST 1.1 によって評価される測定可能な疾患 OR 評価可能な疾患
4. -少なくとも12週間の平均余命
5. 世界保健機関 (WHO) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 で、過去 2 週間で大幅な悪化がない (付録 1)
6. 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、患者が試験に参加する前に、1 週間 (-7 日目から 1 日目) 以内に実行する必要があります。

臨床検査値 必要なヘモグロビン (Hb) ≥ 10.0 g/dL 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L 血小板数 ≥ 150 x 109/L -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x 正常上限（ULN） 腫瘍が原因で発生した場合を除き、最大5 x ULNが許容されます

クレアチニン - クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合: 次のいずれか:

計算されたクレアチニンクリアランス

または：

同位体クリアランス測定

ULNの1.5倍以下

• 50mL/分（未補正値）
• 50mL/分 (補正済み) 凝固 INR <1.5、APTT <1.5x ULN

除外基準:

1. -放射線療法（緩和的な理由を除く）、内分泌療法、免疫療法または化学療法 過去4週間（ニトロソウレア、マイトマイシンCの場合は6週間）および治療前の治験薬の場合は4週間

   これに対する例外は次のとおりです。

   • レトロゾールまたはフルベストラントで進行している患者;
   • 去勢抵抗性前立腺癌患者における医療用去勢のための黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）類似体によるホルモン療法。
   • 骨転移の管理が許可されているビスフォスフォネートまたはRANKリガンドアンタゴニスト;
   • 骨転移に対して行われる場合、これらが疾患の進行を示さない限り、姑息的放射線療法。 治験薬は、放射線療法の 3 日前に中止し、骨髄機能が正常に戻っている限り、28 日以内に再開する必要があります。
2. ＣＤＫ４／６阻害剤またはＰＩ３Ｋ／ＡＴＫ／ｍＴＯＲ阻害剤のいずれかへの以前の曝露を有する患者は、許容されるエベロリムスなどのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤を除いて、研究から除外される。 フルベストラントまたはアロマターゼ阻害剤への以前の曝露は許可されています。

3. -次のいずれかで定義されるグルコース代謝の臨床的に重大な異常：

   • I型またはII型糖尿病の診断（管理に関係なく）。
   • -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1C）がスクリーニング時に7.0％以上
   • -スクリーニング時の空腹時血漿グルコース≥6.9mmol / L。 ファスティングとは、少なくとも 8 時間カロリーを摂取しないことと定義されています。
4. -グレード1以上の以前の治療の進行中の毒性症状。これに対する例外は、脱毛症または特定の他の毒性であり、治験責任医師の意見では、患者を除外すべきではありません。
5. -吸収不良症候群または経腸吸収を妨げる他の状態の病歴。 例えば、免疫抑制療法を必要とする活発な腸の炎症（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）。
6. -炎症性腸疾患の病歴（例： クローン病または潰瘍性大腸炎）
7. 丸薬を飲み込むことができない、または飲みたがらない、または (フルベストラントを投与されている患者の場合) IM 注射を受ける。

8. -既知の未治療または活動中の中枢神経系（CNS）転移（進行中または症状管理のためにコルチコステロイドが必要）。 CNS 転移の治療歴のある患者は、以下の基準をすべて満たしている場合に適格です。

   • CNS以外の評価可能または測定可能な疾患が存在します。
   • -CNSに向けられた治療の完了時のX線写真による改善の実証、およびCNSに向けられた治療の完了と少なくとも28日間のベースライン疾患評価との間の中間の進行の証拠。
   • デキサメタゾン治療を必要としません。
9. 大手術（小手術を除く。 試験治療の初回投与から4週間以内。
10. 妊娠する能力（またはすでに妊娠中または授乳中）。 ただし、登録前に血清または尿の妊娠検査が陰性であり、2つの非常に効果的な避妊方法（経口、注射または埋め込みホルモン避妊薬およびコンドーム、子宮内避妊器具およびコンドーム、殺精子ゲルを含む横隔膜）の使用に同意する女性患者およびコンドーム) は、試験に参加する前の 4 週間、試験中、およびその後 6 か月間、資格があると見なされます。

11. -出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者（試験中およびその後6か月間、非常に効果的な避妊法[コンドームと殺精子剤]の1つの形態を使用して、子供を父親にしないようにすることに同意しない限り）. 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性は、胎児または新生児への曝露を防ぐためにバリア法避妊法（コンドームと殺精子ジェルなど）を使用するようにアドバイスする必要があります。

    注意: 生殖能力のある可能性のある男性患者は、パルボシクリブが動物モデルで精巣変性を引き起こすことを認識しておく必要があり、治療を開始する前に精子の保存を検討することをお勧めします。

12. 次のような重度または制御不能な全身性疾患のため、高い医療リスクがあります。

    コントロールされていない高血圧、症候性うっ血性心不全≧クラス2（等級付けについては付録4を参照）、不安定狭心症、6か月以内の脳卒中または心筋梗塞、治療を必要とする重篤な不整脈、心房細動および発作性上室性頻脈または伝導異常を除く治療され、重篤な不整脈のリスクがなくなった患者（例えば、外科的アブレーションで治療されたウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群）。

13. -肝硬変、現在のアルコール乱用、またはB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスによる現在の既知の活動性感染症を含む肝疾患の臨床的に重要な病歴。

    活動性感染症とは、抗ウイルス療法による治療、または B 型肝炎 (B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] および/または総 Hb コア抗体 [抗 HBc]) または C 型肝炎 (C 型肝炎ウイルス [HCV]) の陽性検査結果の存在を必要とするものとして定義されます。抗体）。 現地の規制で義務付けられていない限り、これらの評価が以前に実施されていない場合、患者はスクリーニング時に HIV、HCB、または HCV の評価を受ける必要はありません。

    抗 HBc 陽性の患者は、検査で B 型肝炎表面抗体 [HbsAb] も陽性であり、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HBV DNA が陰性である場合にのみ適格です。

    HCV 血清検査で陽性の患者は、HCV RNA 検査が陰性の場合にのみ適格です。

14. -HIVによる現在の既知の活動性感染による、または他の状態に対する免疫抑制療法の使用による免疫不全状態。
15. -現在の慢性コルチコステロイド療法、特にデキサメタゾンまたは1日あたり10 mg以上のプレドニゾン、または同等の用量の他の抗炎症性コルチコステロイドの必要性。 吸入コルチコステロイドの安定した使用 (すなわち、サイクル 1 の 1 日目の前の 1 か月以内に用量の変更がない) は許可されます。
16. -以前の骨髄移植または8週間以内の骨髄の25％を超える広範な放射線療法。
17. -この第I相試験に参加している間、別の介入臨床試験に参加しているか、参加する予定です。 観察試験への参加は許容されます。
18. 適切に治療された子宮頸部の円錐生検の上皮内癌および皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除いて、他のタイプの現在の悪性腫瘍。 以前の悪性腫瘍に対して根治の可能性がある治療を受けており、3 年以上その病気の証拠がなく、再発のリスクが無視できると見なされているがん生存者は、試験に適格です。
19. 毎日の酸素補給が必要な患者
20. -治験責任医師の意見では、患者を臨床試験の良い候補にしないその他の状態。