PIPA：PI3 激酶抑制剂和 PAlbociclib 的组合 (PIPA)

纳入标准

1. A 部分（剂量递增）：

   患有组织学或细胞学证实的恶性晚期实体瘤且标准疗法难以治愈或不存在合适的有效标准疗法的患者，包括但不限于患有 PIK3CA 突变癌症的患者，或具有体细胞突变或已知导致过度活化的其他畸变的患者PI3K-AKT 通路。

   具有以下特征的晚期乳腺癌：

   • ER + ve 乳腺癌在至少一种先前的内分泌治疗中已经进展，或
   • PIK3CA 突变型乳腺癌在至少一种先前的内分泌治疗或化疗中进展
   • 标准治疗难治性乳腺癌

   B 部分（剂量扩展）：

   B1 部分经组织学或细胞学证实的晚期 ER+ve、HER2-ve 乳腺癌患者，经认可实验室证实具有 PIK3CA 突变。

   B2部分

   • 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤患者，其突变导致 PI3K-AKT 通路过度激活，或其他相关遗传畸变；或者
   • 经组织学或细胞学证实的晚期 ER-ve、HER2+ve 乳腺癌患者，经认可实验室证实具有 PIK3CA 突变；或者
   • 经组织学或细胞学证实的晚期三阴性乳腺癌患者，经认可实验室证实具有 PIK3CA 突变。

   B3 部分经组织学或细胞学证实的晚期 ER+ve、HER2-ve 乳腺癌患者。

   注意。可以在存档肿瘤样本、新鲜肿瘤样本或从血浆或血清中提取的循环游离 DNA 中评估 PIK3CA 突变，结果必须来自经认可的实验室。 这对于 B1 和 B2 部分中的乳腺癌患者是强制性的，并且必须在患者进入主要研究之前获得结果。

   如果在 COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/) 中描述为复发性体细胞突变，则该突变将被视为致病性。 具有相关遗传畸变的其他癌症（例如 KRAS 突变）可能会被考虑，这取决于新出现的关于这些新型抗肿瘤药物的临床前和临床数据。

2. 先前的癌症治疗如下：

   • B1 和 B3 部分中患有 ER+ve 和 HER2-ve 乳腺癌的患者应该在至少一种激素治疗中取得进展，并且在晚期乳腺癌中最多接受过两次化疗；
   • B2 部分的实体瘤和三阴性乳腺癌队列中的患者必须在至少一种先前的晚期癌症化疗方案中取得进展；
   • B2 部分中患有 HER2+ve 乳腺癌的患者应该已经接受了至少两种针对晚期乳腺癌的先前 HER2 定向疗法（或一种在当地没有进一步 HER2 定向疗法的先前疗法）。
3. A 部分：由 RECIST 1.1 评估的可测量疾病或可评估疾病。 B1 部分：由 RECIST 1.1 评估的可测量疾病 B2 和 B3 部分：由 RECIST 1.1 评估的可测量疾病或可评估疾病
4. 至少12周的预期寿命
5. 世界卫生组织 (WHO) 的表现状态为 0-1，在过去 2 周内没有明显恶化（附录 1）
6. 如下所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者参加试验前的一周内（第 -7 天到第 1 天）进行。

实验室测试 所需值 血红蛋白 (Hb) ≥ 10.0 g/dL 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L 血小板计数 ≥ 150 x 109/L 血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，有吉尔伯特病记录的患者除外丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)，除非因肿瘤而升高，在这种情况下允许高达 5 x ULN

肌酐 - 如果肌酐 > ULN 的 1.5 倍，则：

计算的肌酐清除率

或者：

同位素清除测量

≤1.5倍ULN

• 50 mL/min（未校正值）
• 50mL/min（校正）凝血 INR <1.5，APTT <1.5x ULN

排除标准：

1. 治疗前 4 周（亚硝基脲类药物、丝裂霉素 C 为 6 周）和试验药物治疗前 4 周内的放疗（姑息治疗除外）、内分泌治疗、免疫治疗或化疗

   例外情况是：

   • 来曲唑或氟维司群治疗进展的患者；
   • 黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物的激素疗法用于去势难治性前列腺癌患者的药物去势；
   • 允许用于治疗骨转移的双膦酸盐或 RANK 配体拮抗剂；
   • 如果对骨转移给予姑息性放疗，只要这些不表明疾病进展。 研究药物必须在放疗前 3 天停止，并在 28 天内重新开始，只要骨髓功能恢复正常即可。
2. 先前接触过 CDK4/6 抑制剂或 PI3K/ATK/mTOR 抑制剂的患者被排除在研究之外，变构 mTOR 抑制剂如允许的依维莫司除外。 允许事先接触氟维司群或芳香酶抑制剂。

3. 由以下任何一项定义的具有临床意义的葡萄糖代谢异常：

   • I 型或 II 型糖尿病的诊断（不考虑管理）。
   • 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1C) ≥7.0%
   • 筛查时空腹血糖≥ 6.9 毫摩尔/升。 禁食定义为至少 8 小时没有热量摄入。
4. 先前治疗的持续毒性表现 ≥ 1 级。脱发或某些其他毒性除外，研究者认为不应将患者排除在外。
5. 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症的病史。 例如需要免疫抑制治疗的活动性肠道炎症（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）。
6. 炎症性肠病史（例如 克罗恩病或溃疡性结肠炎）
7. 无法或不愿吞服药片，或（对于接受氟维司群的患者）接受肌内注射。

8. 已知未经治疗或活跃的中枢神经系统 (CNS) 转移（进展或需要皮质类固醇来控制症状）。 具有接受过治疗的 CNS 转移病史的患者符合以下所有条件：

   • 存在 CNS 以外的可评估或可测量的疾病。
   • 放射学证明在完成 CNS 导向治疗后有所改善，并且在完成 CNS 导向治疗和基线疾病评估之间至少 28 天没有中间进展的证据。
   • 不需要地塞米松治疗。
9. 大手术（不包括小手术，例如 血管通路的放置）在研究治疗的首次给药后 4 周内。
10. 有能力怀孕（或已经怀孕或正在哺乳）。 但是，入组前血清或尿液妊娠试验阴性并同意使用两种高效避孕方法（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套、有宫内节育器和避孕套、带有杀精凝胶的隔膜）的女性患者和避孕套）在进入试验前的四个星期、试验期间和试验后的六个月内被认为是合格的。

11. 有育龄伴侣的男性患者（除非他们同意采取措施，在试验期间和之后的六个月内使用一种高效避孕方法 [避孕套加杀精子剂] 不生育孩子）。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障避孕法（例如，避孕套加杀精子凝胶）以防止暴露于胎儿或新生儿。

    注意：应告知有生育能力的男性患者，palbociclib 在动物模型中会导致睾丸退化，并可能希望在开始治疗前考虑保留精子。

12. 由于严重或不受控制的全身性疾病而处于高医疗风险中，例如：

    未控制的高血压、症状性充血性心力衰竭≥2级（分级见附录4）、不稳定型心绞痛、中风或6个月内心肌梗塞、需要治疗的严重心律失常，房颤和阵发性室上性心动过速或传导异常除外已经过治疗并且患者不再有发生严重心律失常的风险（例如，通过手术消融治疗的 Wolff-Parkinson-White 综合征）。

13. 具有临床意义的肝病病史，包括肝硬化、当前酗酒或当前已知活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。

    活动性感染定义为需要抗病毒治疗或存在乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和/或总 Hb 核心抗体 [抗-HBc]）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV]）阳性检测结果抗体）。 除非当地法规要求，否则如果之前未进行过 HIV、HCB 或 HCV 评估，则患者无需在筛查时进行这些评估。

    仅当乙型肝炎表面抗体 [HbsAb] 检测也呈阳性且 HBV DNA 聚合酶链反应 (PCR) 呈阴性时，抗 HBc 阳性患者才有资格参加。

    只有当 HCV RNA 检测为阴性时，HCV 血清学阳性的患者才符合资格。

14. 由于目前已知的 HIV 活动性感染或由于对其他病症使用免疫抑制疗法而导致的免疫功能低下状态。
15. 需要当前的长期皮质类固醇治疗，特别是地塞米松或每天 ≥ 10 mg 泼尼松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇。 允许稳定使用（即，在第 1 周期第 1 天之前的 1 个月内剂量没有变化）吸入皮质类固醇。
16. 在八周内对超过 25% 的骨髓进行过骨髓移植或广泛放疗。
17. 在参与本 I 期研究的同时，是参与者或计划参与另一项介入性临床试验。 参加观察性试验是可以接受的。
18. 其他类型的当前恶性肿瘤，经过充分治疗的锥形活检原位子宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。 接受过针对既往恶性肿瘤的潜在治愈性治疗的癌症幸存者 3 年或更长时间没有该疾病的证据，并且被认为复发风险可忽略不计，有资格参加该试验。
19. 需要每日补充氧气的患者
20. 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。