PIPA: Combinatie van PI3-kinaseremmers en PAlbociclib (PIPA)

Inclusiecriteria

1. Deel A (dosisverhoging):

   Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren die refractair zijn voor standaardtherapie of waarvoor geen geschikte effectieve standaardtherapie bestaat, inclusief maar niet beperkt tot patiënten met PIK3CA-gemuteerde kankers, of patiënten met somatische mutaties of andere afwijkingen waarvan bekend is dat ze resulteren in een hypergeactiveerde PI3K-AKT-route.

   Gevorderde borstkanker met de volgende kenmerken:

   • ER+ve borstkanker die is gevorderd op ten minste één lijn van eerdere endocriene therapie, of
   • PIK3CA-gemuteerde borstkanker vorderde op ten minste één lijn van eerdere endocriene therapie of chemotherapie
   • borstkanker ongevoelig voor standaardbehandeling

   Deel B (dosisuitbreiding):

   Deel B1 Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde ER+ve, HER2-ve borstkanker met een PIK3CA-mutatie bevestigd door een geaccrediteerd laboratorium.

   Deel B2

   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren met mutaties die leiden tot een hypergeactiveerde PI3K-AKT-route, of andere relevante genetische afwijkingen; OF
   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde ER-ve, HER2+ve borstkanker met een PIK3CA-mutatie bevestigd door een geaccrediteerd laboratorium; OF
   • Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde triple-negatieve borstkanker met een PIK3CA-mutatie bevestigd door een geaccrediteerd laboratorium.

   Deel B3 Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde geavanceerde ER+ve, HER2-ve borstkanker.

   NB. PIK3CA-mutatie kan worden beoordeeld in gearchiveerde tumormonsters, verse tumormonsters of in circulerend vrij DNA dat is geëxtraheerd uit plasma of serum en het resultaat moet afkomstig zijn van een geaccrediteerd laboratorium. Dit is verplicht voor borstkankerpatiënten in Deel B1 en B2 en het resultaat moet beschikbaar zijn voordat de patiënt deelneemt aan het hoofdonderzoek.

   Een mutatie wordt als pathogeen beschouwd als beschreven wordt als terugkerende somatische mutatie in COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Andere vormen van kanker met relevante genetische afwijkingen (bijv. KRAS-mutaties) kunnen worden overwogen, afhankelijk van opkomende preklinische en klinische gegevens over deze nieuwe antitumormiddelen.

2. Voorafgaande kankerbehandeling als volgt:

   • Patiënten met ER+ve- en HER2-ve-borstkanker in deel B1 en B3 dienen progressie te hebben ondergaan op ten minste één eerdere hormoontherapie en maximaal twee eerdere lijnen chemotherapie voor gevorderde borstkanker te hebben gehad;
   • Patiënten in het solide tumor- EN triple-negatieve borstkankercohort van deel B2 moeten progressie hebben ondergaan op ten minste één eerder chemotherapieschema voor gevorderde kanker;
   • Patiënten met HER2+ve-borstkanker in deel B2 moeten progressie hebben gehad op ten minste twee eerdere HER2-gerichte therapieën voor gevorderde borstkanker (of één eerdere therapie waarbij geen verdere HER2-gerichte therapie lokaal beschikbaar is).
3. Deel A: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door RECIST 1.1 OF evalueerbare ziekte. Deel B1: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door RECIST 1.1 Deel B2 en B3: Meetbare ziekte zoals beoordeeld door RECIST 1.1 OF evalueerbare ziekte
4. Levensverwachting van minimaal 12 weken
5. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0-1 zonder significante verslechtering in de afgelopen 2 weken (bijlage 1)
6. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week (dag -7 tot dag 1) voordat de patiënt deelneemt aan het onderzoek.

Laboratoriumtest Vereiste waarde Hemoglobine (Hb) ≥ 10,0 g/dl Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l Aantal bloedplaatjes ≥ 150 x 109/l Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) behalve voor patiënten met gedocumenteerde ziekte van Gilbert Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij verhoogd vanwege tumor, in welk geval maximaal 5 x ULN is toegestaan

Creatinine - Als creatinine > 1,5 keer ULN dan: Ofwel:

Berekende creatinineklaring

Of:

Meting van isotopenklaring

≤1,5 keer ULN

• 50 ml/min (ongecorrigeerde waarde)
• 50 ml/min (gecorrigeerd) Coagulatie INR <1,5, APTT <1,5x ULN

Uitsluitingscriteria:

1. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorgaande 4 weken (6 weken voor nitrosourea, mitomycine-C) en 4 weken voor geneesmiddelen voor onderzoek vóór de behandeling

   Uitzonderingen hierop zijn:

   • patiënten met progressie op letrozol of fulvestrant;
   • hormonale therapie met analogen van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) voor medische castratie bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker;
   • bisfosfonaten of RANK-ligandantagonisten die zijn toegestaan ​​voor de behandeling van botmetastasen;
   • palliatieve radiotherapie indien gegeven voor botmetastasen, zolang deze geen indicatie zijn voor ziekteprogressie. Het studiegeneesmiddel moet 3 dagen vóór radiotherapie worden gestopt en binnen 28 dagen opnieuw worden gestart, zolang de beenmergfunctie weer normaal is.
2. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan ofwel een CDK4/6-remmer OF een PI3K/ATK/mTOR-remmer zijn uitgesloten van de studie. Met uitzondering van allosterische mTOR-remmers zoals everolimus die zijn toegestaan. Voorafgaande blootstelling aan fulvestrant of aromataseremmers is toegestaan.

3. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Diagnose van diabetes mellitus type I of II (ongeacht de behandeling).
   • Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≥7,0% bij screening
   • Nuchtere plasmaglucose ≥ 6,9 mmol/L bij screening. Vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur.
4. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen ≥ graad 1. Uitzonderingen hierop zijn alopecia of bepaalde andere toxiciteiten, die naar de mening van de onderzoeker de patiënt niet mogen uitsluiten.
5. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren. Bijvoorbeeld actieve darmontsteking (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is.
6. Voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa)
7. Onvermogen of onwil om pillen te slikken of (voor patiënten die fulvestrant krijgen) IM-injecties te krijgen.

8. Bekende onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (progressie of corticosteroïden nodig voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

   • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS is aanwezig.
   • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de baseline ziektebeoordeling gedurende ten minste 28 dagen.
   • Geen behandeling met dexamethason nodig.
9. Grote operatie (exclusief kleine ingrepen, b.v. plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling.
10. Mogelijkheid om zwanger te worden (of al zwanger of borstvoeding gevend). Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben voordat ze zich inschrijven en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom, hebben een intra-uterien apparaat en condoom, pessarium met zaaddodende gel en condoom) gedurende vier weken voor aanvang van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna komen in aanmerking.

11. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd (tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken [condoom plus zaaddodend middel] tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden daarna). Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.

    NB: Mannelijke patiënten die potentieel vruchtbaar zijn, moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat palbociclib testiculaire degeneratie veroorzaakt in diermodellen en kunnen het bewaren van sperma overwegen voordat met de behandeling wordt begonnen.

12. Met een hoog medisch risico vanwege een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, zoals:

    ongecontroleerde hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen ≥ klasse 2 (zie appendix 4 voor graad), instabiele angina pectoris, beroerte of myocardinfarct binnen 6 maanden, ernstige hartritmestoornissen waarvoor behandeling nodig is, met uitzondering van atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie of geleidingsstoornis die is behandeld en waarvoor de patiënt niet langer risico loopt op ernstige aritmie (bijv. Wolff-Parkinson-White-syndroom behandeld met chirurgische ablatie).

13. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder cirrose, huidig ​​alcoholmisbruik of huidig ​​bekende actieve infectie met hepatitis B-virus of hepatitis C-virus.

    Actieve infectie wordt gedefinieerd als behandeling met antivirale therapie of aanwezigheid van positieve testresultaten voor Hepatitis B (Hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] en/of totaal Hb-kernantilichaam [anti-HBc]) of Hepatitis C (Hepatitis C-virus [HCV] antilichaam). Tenzij vereist door lokale regelgeving, hoeven patiënten geen HIV-, HCB- of HCV-beoordelingen te ondergaan bij de screening als deze beoordelingen niet eerder zijn uitgevoerd.

    Patiënten die positief zijn voor anti-HBc komen alleen in aanmerking als de test ook positief is voor Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HbsAb] en de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HBV-DNA.

    Patiënten die positief zijn voor HCV-serologie komen alleen in aanmerking als de test op HCV-RNA negatief is.

14. Immuungecompromitteerde status als gevolg van de huidige bekende actieve infectie met HIV of als gevolg van het gebruik van immunosuppressieve therapieën voor andere aandoeningen.
15. Behoefte aan huidige chronische corticosteroïdtherapie, met name dexamethason of ≥ 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden. Stabiel gebruik (d.w.z. geen dosisverandering binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1) van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.
16. Voorafgaande beenmergtransplantatie of uitgebreide radiotherapie tot meer dan 25% van het beenmerg binnen acht weken.
17. Is een deelnemer of is van plan om deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase I-studie. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.
18. Huidige maligniteiten van andere typen, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbioptisch in situ carcinoom van de cervix uteri en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Overlevenden van kanker, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan voor een eerdere maligniteit, gedurende 3 jaar of langer geen bewijs van die ziekte hebben en worden geacht een verwaarloosbaar risico op herhaling te hebben, komen in aanmerking voor de studie.
19. Patiënten die dagelijks extra zuurstof nodig hebben
20. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.