PIPA: комбинация ингибиторов киназы PI3 и PAlbociclib (PIPA)

Критерии включения

1. Часть А (увеличение дозы):

   Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, рефрактерными к стандартной терапии или для которых не существует подходящей эффективной стандартной терапии, включая, помимо прочего, пациентов с мутантным раком PIK3CA или пациентов с соматическими мутациями или другими аберрациями, о которых известно, что они приводят к гиперактивации Путь PI3K-AKT.

   Прогрессирующий рак молочной железы со следующими признаками:

   • ER+ve рак молочной железы, который прогрессировал по крайней мере на одной линии предшествующей эндокринной терапии, или
   • Рак молочной железы с мутацией PIK3CA прогрессировал как минимум на одной линии предшествующей эндокринной терапии или химиотерапии.
   • рак молочной железы, рефрактерный к стандартному лечению

   Часть B (расширение дозы):

   Часть B1 Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным ER+ve, HER2-ve раком молочной железы с мутацией PIK3CA, подтвержденной аккредитованной лабораторией.

   Часть Б2

   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными солидными опухолями с мутациями, приводящими к гиперактивации пути PI3K-AKT, или другими соответствующими генетическими аберрациями; ИЛИ
   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным ER-ve, HER2+ РМЖ с мутацией PIK3CA, подтвержденной аккредитованной лабораторией; ИЛИ
   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным тройным негативным раком молочной железы с мутацией PIK3CA, подтвержденной аккредитованной лабораторией.

   Часть B3 Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным распространенным ER+ve, HER2-ve раком молочной железы.

   NB. Мутация PIK3CA может быть оценена в архивных образцах опухолей, свежих образцах опухолей или в циркулирующей свободной ДНК, выделенной из плазмы или сыворотки, и результат должен быть получен в аккредитованной лаборатории. Это обязательно для пациентов с раком молочной железы в частях B1 и B2, и результат должен быть доступен до включения пациента в основное исследование.

   Мутация будет считаться патогенной, если она описана как повторяющаяся соматическая мутация в COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Другие виды рака с соответствующими генетическими аберрациями (например, Мутации KRAS) могут быть рассмотрены в зависимости от новых доклинических и клинических данных об этих новых противоопухолевых агентах.

2. Предшествующее лечение рака следующим образом:

   • Пациенты с ER+ve и HER2-ve раком молочной железы в частях B1 и B3 должны были прогрессировать по крайней мере после одной предшествующей гормональной терапии и иметь максимум две предшествующие линии химиотерапии по поводу распространенного рака молочной железы;
   • Пациенты в когорте с солидной опухолью И тройным негативным раком молочной железы в Части B2 должны иметь прогрессирование по крайней мере на одном предшествующем режиме химиотерапии по поводу распространенного рака;
   • Пациенты с HER2+ раком молочной железы в Части B2 должны были прогрессировать по крайней мере на двух предшествующих HER2-направленных терапиях распространенного рака молочной железы (или на одной предшествующей терапии, если дальнейшая HER2-направленная терапия недоступна на местном уровне).
3. Часть A: Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1 ИЛИ поддающееся оценке заболевание. Часть B1: Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1. Часть B2 и B3: Поддающееся измерению заболевание согласно оценке RECIST 1.1 ИЛИ поддающееся оценке заболевание.
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
5. Состояние показателей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1 без значительного ухудшения по сравнению с предыдущими 2 неделями (Приложение 1)
6. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент отправится в исследование.

Требуемое лабораторное значение Гемоглобин (Hb) ≥ 10,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов ≥ 150 x 109/л Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с подтвержденной болезнью Жильбера Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если не повышено из-за опухоли, в этом случае допустимо повышение до 5 x ВГН

Креатинин - Если креатинин > 1,5 раза выше ВГН, то: Либо:

Расчетный клиренс креатинина

Или:

Измерение изотопного зазора

≤1,5 раза выше ВГН

• 50 мл/мин (нескорректированное значение)
• 50 мл/мин (с поправкой) Коагуляция МНО <1,5, АЧТВ <1,5x ВГН

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия (за исключением паллиативных причин), эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих 4 недель (6 недель для нитромочевины, митомицина-С) и 4 недели для исследуемых лекарственных средств до начала лечения

   Исключениями являются:

   • у пациентов с прогрессированием заболевания на летрозоле или фулвестранте;
   • гормональная терапия аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) для медикаментозной кастрации больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы;
   • бисфосфонаты или антагонисты лиганда RANK, разрешенные для лечения костных метастазов;
   • паллиативная лучевая терапия при костных метастазах, если они не указывают на прогрессирование заболевания. Прием исследуемого препарата необходимо прекратить за 3 дня до лучевой терапии и возобновить в течение 28 дней, пока функция костного мозга не вернется к норме.
2. Пациенты, ранее получавшие либо ингибитор CDK4/6, либо ингибитор PI3K/ATK/mTOR, исключаются из исследования, за исключением разрешенных аллостерических ингибиторов mTOR, таких как эверолимус. Разрешается предварительное применение фулвестранта или ингибиторов ароматазы.

3. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

   • Диагноз сахарного диабета I или II типа (независимо от лечения).
   • Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≥7,0% при скрининге
   • Глюкоза плазмы натощак ≥ 6,9 ммоль/л при скрининге. Голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов.
4. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения ≥ степени 1. Исключениями являются алопеция или некоторые другие токсические проявления, которые, по мнению исследователя, не должны исключать пациента.
5. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию. Например, активное воспаление кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит), требующее иммуносупрессивной терапии.
6. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона или язвенный колит)
7. Неспособность или нежелание глотать таблетки или (для пациентов, получающих фулвестрант) получать в/м инъекции.

8. Известные нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   • Присутствует поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
   • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и исходной оценкой заболевания в течение как минимум 28 дней.
   • Не требует лечения дексаметазоном.
9. Крупная хирургия (за исключением мелких процедур, т.е. установка сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
10. Возможность забеременеть (или уже беременна, или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) в течение четырех недель до начала исследования, во время исследования и в течение шести месяцев после него считаются подходящими.

11. Пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время испытания и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.

    NB: пациенты мужского пола, которые потенциально способны к деторождению, должны быть проинформированы о том, что палбоциклиб вызывает дегенерацию яичек на животных моделях, и перед началом терапии им может потребоваться сохранение спермы.

12. С высоким медицинским риском из-за тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, такого как:

    неконтролируемая артериальная гипертензия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 (классификацию см. в приложении 4), нестабильная стенокардия, инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии или нарушения проводимости которые лечились и для которых у пациента больше нет риска серьезной аритмии (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, леченный с помощью хирургической аблации).

13. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая цирроз, текущее злоупотребление алкоголем или текущую известную активную инфекцию вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.

    Активная инфекция определяется как требующая лечения противовирусной терапией или при наличии положительных результатов теста на гепатит B (поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и/или общее ядерное антитело Hb [анти-HBc]) или гепатит C (вирус гепатита C [HCV]). антитело). Если этого не требует местное законодательство, пациенты не обязаны сдавать анализы на ВИЧ, ГХБ или ВГС при скрининге, если эти анализы не проводились ранее.

    Пациенты с положительным результатом на анти-HBc имеют право на участие в исследовании только в том случае, если анализ также дает положительный результат на поверхностные антитела к гепатиту В [HbsAb] и отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК ВГВ.

    Пациенты с положительным результатом серологического исследования на ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если тест на РНК ВГС дает отрицательный результат.

14. Иммунодефицитный статус из-за текущей известной активной инфекции ВИЧ или из-за использования иммуносупрессивной терапии для других состояний.
15. Потребность в текущей длительной терапии кортикостероидами, особенно дексаметазоном или ≥ 10 мг преднизолона в день, или эквивалентной дозой других противовоспалительных кортикостероидов. Разрешается стабильное использование (т. е. без изменения дозы в течение 1 месяца до 1-го дня цикла 1) ингаляционных кортикостероидов.
16. Предшествующая трансплантация костного мозга или обширная лучевая терапия более чем на 25% костного мозга в течение восьми недель.
17. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
18. Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусно-биопсийной in situ карциномы шейки матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи. Выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков этого заболевания в течение 3 лет или более и считаются подверженными незначительному риску рецидива, имеют право на участие в испытании.
19. Пациенты, которым требуется ежедневный дополнительный кислород
20. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.