PIPA: Kombination aus PI3-Kinase-Inhibitoren und PALbociclib (PIPA)

Einschlusskriterien

1. Teil A (Dosiseskalation):

   Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten malignen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine geeignete wirksame Standardtherapie existiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patienten mit PIK3CA-mutiertem Krebs oder Patienten mit somatischen Mutationen oder anderen Aberrationen, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Hyperaktivierung führen PI3K-AKT-Weg.

   Fortgeschrittener Brustkrebs mit folgenden Merkmalen:

   • ER+ve-Brustkrebs, der unter mindestens einer Linie vorangegangener endokriner Therapie fortgeschritten ist, oder
   • Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation schritt bei mindestens einer vorangegangenen endokrinen Therapie oder Chemotherapie fort
   • Brustkrebs, der gegenüber der Standardbehandlung refraktär ist

   Teil B (Dosiserweiterung):

   Teil B1 Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem ER+ve, HER2-ve Brustkrebs mit einer von einem akkreditierten Labor bestätigten PIK3CA-Mutation.

   Teil B2

   • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Mutationen, die zu einem hyperaktivierten PI3K-AKT-Signalweg oder anderen relevanten genetischen Aberrationen führen; ODER
   • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem ER-ve, HER2+ve-Brustkrebs mit einer von einem akkreditierten Labor bestätigten PIK3CA-Mutation; ODER
   • Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs mit einer von einem akkreditierten Labor bestätigten PIK3CA-Mutation.

   Teil B3 Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem ER+ve, HER2-ve Brustkrebs.

   NB. Die PIK3CA-Mutation kann in archivierten Tumorproben, frischen Tumorproben oder in zirkulierender freier DNA, die aus Plasma oder Serum extrahiert wurde, bewertet werden, und das Ergebnis muss von einem akkreditierten Labor stammen. Dies ist für Brustkrebspatientinnen in Teil B1 und B2 obligatorisch und das Ergebnis muss vorliegen, bevor die Patientin in die Hauptstudie aufgenommen wird.

   Eine Mutation wird als pathogen angesehen, wenn sie in COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/) als rezidivierende somatische Mutation beschrieben wird. Andere Krebsarten mit relevanten genetischen Abweichungen (z. KRAS-Mutationen) in Betracht gezogen werden, abhängig von neuen präklinischen und klinischen Daten zu diesen neuartigen Antitumormitteln.

2. Vorherige Krebsbehandlung wie folgt:

   • Patientinnen mit ER+ve- und HER2-ve-Brustkrebs in den Teilen B1 und B3 sollten unter mindestens einer vorangegangenen Hormontherapie Fortschritte gemacht haben und maximal zwei vorangegangene Chemotherapien gegen fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten haben;
   • Patienten in der Kohorte mit solidem Tumor UND dreifach negativem Brustkrebs aus Teil B2 müssen bei mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie gegen fortgeschrittenen Krebs fortgeschritten sein;
   • Patientinnen mit HER2+ve-Brustkrebs in Teil B2 sollten bei mindestens zwei vorangegangenen HER2-gerichteten Therapien für fortgeschrittenen Brustkrebs (oder einer vorangegangenen Therapie, wenn keine weitere HER2-gerichtete Therapie vor Ort verfügbar ist) eine Progression erfahren haben.
3. Teil A: Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 ODER auswertbare Krankheit. Teil B1: Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 Teil B2 und B3: Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 ODER auswertbare Erkrankung
4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
5. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1 ohne signifikante Verschlechterung in den letzten 2 Wochen (Anhang 1)
6. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.

Erforderlicher Labortestwert Hämoglobin (Hb) ≥ 10,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl ≥ 150 x 109/l Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund eines Tumors erhöht, in diesem Fall sind bis zu 5 x ULN zulässig

Kreatinin – Wenn Kreatinin > 1,5-mal ULN, dann: Entweder:

Berechnete Kreatinin-Clearance

Oder:

Messung der Isotopenräumung

≤1,5-fache ULN

• 50 ml/min (unkorrigierter Wert)
• 50 ml/min (korrigiert) Gerinnung INR <1,5, APTT <1,5x ULN

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und 4 Wochen für Prüfpräparate vor der Behandlung

   Ausnahmen hiervon sind:

   • Patienten, die unter Letrozol oder Fulvestrant Fortschritte machen;
   • Hormontherapie mit Analoga des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) zur medizinischen Kastration bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs;
   • Bisphosphonate oder RANK-Liganden-Antagonisten, die für die Behandlung von Knochenmetastasen zugelassen sind;
   • palliative Strahlentherapie bei knöchernen Metastasen, sofern diese nicht auf ein Fortschreiten der Erkrankung hindeuten. Das Studienmedikament muss 3 Tage vor der Strahlentherapie abgesetzt und innerhalb von 28 Tagen wieder aufgenommen werden, solange sich die Knochenmarkfunktion wieder normalisiert hat.
2. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber entweder einem CDK4/6-Inhibitor ODER einem PI3K/ATK/mTOR-Inhibitor sind von der Studie ausgeschlossen, mit Ausnahme von allosterischen mTOR-Inhibitoren wie Everolimus, die zulässig sind. Eine vorherige Exposition gegenüber Fulvestrant oder Aromatasehemmern ist zulässig.

3. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   • Diagnose Diabetes mellitus Typ I oder II (unabhängig vom Management).
   • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≥7,0 % beim Screening
   • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 6,9 mmol/l beim Screening. Fasten ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden.
4. Andauernde toxische Manifestationen früherer Behandlungen ≥ Grad 1. Ausnahmen hiervon sind Alopezie oder bestimmte andere Toxizitäten, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten nicht ausschließen sollten.
5. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde. Beispielsweise eine aktive Darmentzündung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
6. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
7. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken oder (bei Patienten, die Fulvestrant erhalten) IM-Injektionen zu erhalten.

8. Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Progression oder Kortikosteroidbedarf zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Es liegt eine auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
   • Röntgenologischer Nachweis einer Besserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Beurteilung der Grunderkrankung für mindestens 28 Tage.
   • Keine Behandlung mit Dexamethason erforderlich.
9. Größere Operationen (ohne kleinere Eingriffe, z. Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, haben ein Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom) für vier Wochen vor Eintritt in die Studie, während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.

11. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und für sechs Monate danach eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] anwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.

    Hinweis: Potenziell fruchtbare männliche Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Palbociclib in Tiermodellen eine Degeneration der Hoden verursacht, und sollten möglicherweise vor Beginn der Therapie eine Spermienkonservierung in Betracht ziehen.

12. Bei hohem medizinischem Risiko aufgrund einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, wie z. B.:

    unkontrollierter Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2 (Einstufung siehe Anhang 4), instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, schwere behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen, mit Ausnahme von Vorhofflimmern und paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie oder Leitungsstörung das behandelt wurde und bei dem der Patient kein Risiko mehr für schwere Arrhythmien hat (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom, behandelt mit chirurgischer Ablation).

13. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Zirrhose, aktueller Alkoholmissbrauch oder aktuell bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.

    Eine aktive Infektion ist definiert als eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie oder das Vorliegen positiver Testergebnisse für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder Gesamt-Hb-Core-Antikörper [anti-HBc]) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]). Antikörper). Sofern nicht durch lokale Vorschriften vorgeschrieben, müssen Patienten beim Screening nicht auf HIV, HCB oder HCV untersucht werden, wenn diese Untersuchungen nicht zuvor durchgeführt wurden.

    Patienten, die positiv auf Anti-HBc sind, kommen nur in Frage, wenn der Test auch positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HbsAb] und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf HBV-DNA negativ ist.

    Patienten, die positiv auf HCV-Serologie sind, kommen nur in Frage, wenn der Test auf HCV-RNA negativ ist.

14. Immunsupprimierter Status aufgrund einer derzeit bekannten aktiven HIV-Infektion oder aufgrund der Anwendung von immunsuppressiven Therapien für andere Erkrankungen.
15. Notwendigkeit einer aktuellen chronischen Kortikosteroidtherapie, insbesondere Dexamethason oder ≥ 10 mg Prednison pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide. Eine stabile Anwendung (d. h. keine Dosisänderung innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1) von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.
16. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von acht Wochen.
17. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
18. Aktuelle maligne Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von adäquat behandelten Zapfen-biopsierten In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut. Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, seit mindestens 3 Jahren keinen Hinweis auf diese Krankheit haben und bei denen ein vernachlässigbares Rückfallrisiko besteht, sind für die Studie geeignet.
19. Patienten, die täglich zusätzlichen Sauerstoff benötigen
20. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.