PIPA: combinação de inibidores de PI3 quinase e PAlbociclibe (PIPA)

Critério de inclusão

1. Parte A (aumento da dose):

   Pacientes com tumores sólidos malignos avançados histológica ou citologicamente confirmados refratários à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão eficaz adequada, incluindo, mas não limitado a pacientes com cânceres mutantes PIK3CA, ou aqueles com mutações somáticas ou outras aberrações conhecidas por resultar em um tumor hiperativado Via PI3K-AKT.

   Câncer de mama avançado com as seguintes características:

   • Câncer de mama ER+ve que progrediu em pelo menos uma linha de terapia endócrina anterior, ou
   • O câncer de mama mutante PIK3CA progrediu em pelo menos uma linha de terapia endócrina ou quimioterapia prévia
   • câncer de mama refratário ao tratamento padrão

   Parte B (expansão da dose):

   Parte B1 Pacientes com câncer de mama avançado ER+ve, HER2-ve confirmado histologicamente ou citologicamente com uma mutação PIK3CA confirmada por um laboratório credenciado.

   Parte B2

   • Pacientes com tumores sólidos avançados histologicamente ou citologicamente confirmados com mutações que levam a uma via PI3K-AKT hiperativada ou outras aberrações genéticas relevantes; OU
   • Pacientes com câncer de mama avançado ER-ve, HER2+ve confirmado histologicamente ou citologicamente com uma mutação PIK3CA confirmada por um laboratório credenciado; OU
   • Pacientes com câncer de mama avançado triplo negativo confirmado histologicamente ou citologicamente com uma mutação PIK3CA confirmada por um laboratório credenciado.

   Parte B3 Pacientes com câncer de mama avançado ER+ve, HER2-ve confirmado histologicamente ou citologicamente.

   NB. A mutação PIK3CA pode ser avaliada em amostras tumorais de arquivo, amostras frescas de tumor ou em DNA livre circulante extraído de plasma ou soro e o resultado deve ser de um laboratório credenciado. Isso é obrigatório para pacientes com câncer de mama nas Partes B1 e B2 e o resultado deve estar disponível antes da paciente entrar no estudo principal.

   Uma mutação será considerada patogênica se descrita como uma mutação somática recorrente no COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Outros cânceres com aberrações genéticas relevantes (p. mutações KRAS) podem ser consideradas, dependendo dos dados pré-clínicos e clínicos emergentes sobre esses novos agentes antitumorais.

2. Tratamento prévio de câncer da seguinte forma:

   • Pacientes com câncer de mama ER+ve e HER2-ve nas Partes B1 e B3 devem ter progredido em pelo menos uma terapia hormonal anterior e ter no máximo duas linhas anteriores de quimioterapia para câncer de mama avançado;
   • Os pacientes na coorte de tumor sólido E câncer de mama triplo negativo da Parte B2 devem ter progredido em pelo menos um regime de quimioterapia anterior para câncer avançado;
   • Pacientes com câncer de mama HER2+ve na Parte B2 devem ter progredido em pelo menos duas terapias direcionadas a HER2 anteriores para câncer de mama avançado (ou uma terapia anterior em que nenhuma outra terapia direcionada a HER2 está disponível localmente).
3. Parte A: Doença mensurável conforme avaliada por RECIST 1.1 OU doença avaliável. Parte B1: Doença mensurável conforme avaliada por RECIST 1.1 Parte B2 e B3: Doença mensurável conforme avaliada por RECIST 1.1 OU doença avaliável
4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
5. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1 sem deterioração significativa nas 2 semanas anteriores (Apêndice 1)
6. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.

Exame laboratorial Valor necessário Hemoglobina (Hb) ≥ 10,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 150 x 109/L Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com doença de Gilbert documentada Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que aumentada devido a tumor, caso em que até 5 x LSN é permitido

Creatinina - Se creatinina > 1,5 vezes o LSN, então: Ou:

Depuração de creatinina calculada

Ou:

Medição de depuração de isótopos

≤1,5 vezes LSN

• 50 mL/min (valor não corrigido)
• 50mL/min (corrigido) Coagulação INR <1,5, APTT <1,5x LSN

Critério de exclusão:

1. Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as 4 semanas anteriores (6 semanas para nitrosouréias, mitomicina-C) e 4 semanas para medicamentos experimentais antes do tratamento

   As exceções a isso são:

   • pacientes progredindo em letrozol ou fulvestrant;
   • terapia hormonal com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para castração médica em pacientes com câncer de próstata resistente à castração;
   • bisfosfonatos ou antagonistas de ligantes RANK que são permitidos para o tratamento de metástases ósseas;
   • radioterapia paliativa se administrada para metástases ósseas, desde que não sejam indicativas de progressão da doença. O medicamento do estudo deve ser interrompido 3 dias antes da radioterapia e reiniciado em 28 dias, desde que a função da medula óssea tenha retornado ao normal.
2. Os pacientes com exposição prévia a um inibidor de CDK4/6 OU a um inibidor de PI3K/ATK/mTOR são excluídos do estudo, com exceção dos inibidores alostéricos de mTOR, como everolimo, que é permitido. A exposição prévia a fulvestrant ou inibidores da aromatase é permitida.

3. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

   • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou II (independentemente do tratamento).
   • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7,0% na triagem
   • Glicose plasmática em jejum ≥ 6,9mmol/L na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.
4. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores ≥ grau 1. Exceções a isso são alopecia ou outras toxicidades que, na opinião do investigador, não devem excluir o paciente.
5. História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral. Por exemplo, inflamação ativa do intestino (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa) que requer terapia imunossupressora.
6. Histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa)
7. Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos ou (para pacientes que recebem fulvestranto) recebem injeções IM.

8. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progredindo ou requerendo corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC está presente.
   • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a avaliação inicial da doença por pelo menos 28 dias.
   • Não requer tratamento com dexametasona.
9. Grande cirurgia (excluindo procedimentos menores, por ex. colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
10. Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, aquelas pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) por quatro semanas antes de entrar no ensaio, durante o ensaio e por seis meses depois são considerados elegíveis.

11. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz [preservativo mais espermicida] durante o estudo e nos seis meses seguintes). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.

    NB: Pacientes do sexo masculino potencialmente férteis devem ser informados de que palbociclibe causa degeneração testicular em modelos animais e podem considerar a preservação de esperma antes de iniciar a terapia.

12. Em alto risco médico devido a doença sistêmica grave ou descontrolada, como:

    hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ≥ classe 2 (consulte o apêndice 4 para classificação), angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio em 6 meses, arritmia cardíaca grave que requer tratamento, com exceção de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística ou anormalidade de condução que foi tratado e para o qual o paciente não corre mais risco de arritmia grave (por exemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White tratada com ablação cirúrgica).

13. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo cirrose, abuso atual de álcool ou infecção ativa atual conhecida pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.

    A infecção ativa é definida como a necessidade de tratamento com terapia antiviral ou presença de resultados de teste positivos para Hepatite B (antígeno de superfície da Hepatite B [HBsAg] e/ou anticorpo total de núcleo de Hb [anti-HBc]) ou Hepatite C (vírus da Hepatite C [HCV] anticorpo). A menos que exigido pelos regulamentos locais, os pacientes não são obrigados a fazer avaliações de HIV, HCB ou HCV na triagem se essas avaliações não tiverem sido realizadas anteriormente.

    Os pacientes positivos para anti-HBc são elegíveis apenas se o teste também for positivo para anticorpo de superfície da hepatite B [HbsAb] e a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para DNA do HBV.

    Os pacientes que são positivos para sorologia de HCV são elegíveis apenas se o teste de RNA de HCV for negativo.

14. Estado imunocomprometido devido a infecção ativa conhecida atual com HIV ou devido ao uso de terapias imunossupressoras para outras condições.
15. Necessidade de corticoterapia crônica atual, especificamente dexametasona ou ≥ 10 mg de prednisona por dia ou dose equivalente de outros corticosteróides anti-inflamatórios. O uso estável (ou seja, sem alteração na dose dentro de 1 mês antes do Dia 1 do Ciclo 1) de corticosteroides inalatórios é permitido.
16. Transplante prévio de medula óssea ou radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em oito semanas.
17. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
18. Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de carcinoma in situ com biópsia em cone adequadamente tratado do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por 3 anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo.
19. Pacientes que necessitam de oxigênio suplementar diário
20. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.