PIPA: Kombinace inhibitorů PI3 kinázy a PAlbociklibu (PIPA)

Kritéria pro zařazení

1. Část A (eskalace dávky):

   Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými maligními pokročilými solidními nádory refrakterními na standardní léčbu nebo pro které neexistuje žádná vhodná účinná standardní terapie, včetně, ale bez omezení na ně, pacientů s PIK3CA mutantními rakovinami nebo pacientů se somatickými mutacemi nebo jinými aberacemi, o nichž je známo, že vedou k hyperaktivaci Cesta PI3K-AKT.

   Pokročilá rakovina prsu s následujícími vlastnostmi:

   • ER+ve karcinom prsu, který progredoval alespoň na jedné linii předchozí endokrinní terapie, nebo
   • Mutantní karcinom prsu PIK3CA progredoval alespoň na jedné linii předchozí endokrinní terapie nebo chemoterapie
   • rakovina prsu odolná vůči standardní léčbě

   Část B (rozšíření dávky):

   Část B1 Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým ER+ve, HER2-ve karcinomem prsu s mutací PIK3CA potvrzenou akreditovanou laboratoří.

   Část B2

   • Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory s mutacemi vedoucími k hyperaktivované dráze PI3K-AKT nebo jinými relevantními genetickými aberacemi; NEBO
   • Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým ER-ve, HER2+ve karcinomem prsu s mutací PIK3CA potvrzenou akreditovanou laboratoří; NEBO
   • Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým triple negativním karcinomem prsu s mutací PIK3CA potvrzenou akreditovanou laboratoří.

   Část B3 Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým ER+ve, HER2-ve karcinomem prsu.

   Pozn. Mutace PIK3CA může být hodnocena v archivních vzorcích nádorů, čerstvých vzorcích nádorů nebo v cirkulující volné DNA extrahované z plazmy nebo séra a výsledek musí být z akreditované laboratoře. To je povinné pro pacientky s rakovinou prsu v části B1 a B2 a výsledek musí být k dispozici před vstupem pacientky do hlavní studie.

   Mutace bude považována za patogenní, pokud bude popsána jako rekurentní somatická mutace v COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Jiné rakoviny s relevantními genetickými aberacemi (např. mutace KRAS) v závislosti na nových preklinických a klinických údajích o těchto nových protinádorových látkách.

2. Předchozí léčba rakoviny takto:

   • Pacientky s ER+ve a HER2-ve karcinomem prsu v částech B1 a B3 by měly mít progresi alespoň jedné předchozí hormonální terapie a měly by mít maximálně dvě předchozí linie chemoterapie pokročilého karcinomu prsu;
   • Pacientky v kohortě solidního tumoru A trojnásobně negativního karcinomu prsu části B2 musely progredovat alespoň v jednom předchozím režimu chemoterapie pokročilého karcinomu;
   • U pacientek s HER2+ve karcinomem prsu v části B2 by měla progredovat alespoň dvě předchozí HER2 řízená terapie pokročilého karcinomu prsu (nebo jedna předchozí terapie, kde není lokálně dostupná žádná další HER2 řízená terapie).
3. Část A: Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 NEBO vyhodnotitelné onemocnění. Část B1: Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 Část B2 a B3: Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 NEBO vyhodnotitelné onemocnění
4. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
5. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1 bez významného zhoršení během předchozích 2 týdnů (Příloha 1)
6. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1), než pacient vstoupí do studie.

Laboratorní test Požadovaná hodnota Hemoglobin (Hb) ≥ 10,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l Počet krevních destiček ≥ 150 x 109/L Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) kromě pacientů s dokumentovanou Gilbertovou chorobou Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšena kvůli nádoru, v takovém případě je přípustná až 5 x ULN

Kreatinin – Pokud je kreatinin > 1,5násobek ULN, pak: Buď:

Vypočtená clearance kreatininu

Nebo:

Měření izotopové clearance

≤1,5násobek ULN

• 50 ml/min (nekorigovaná hodnota)
• 50 ml/min (opraveno) INR koagulace <1,5, APTT <1,5x ULN

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) a 4 týdnů u hodnocených léčivých přípravků před léčbou

   Výjimky jsou:

   • pacientky s progresí při léčbě letrozolem nebo fulvestrantem;
   • hormonální terapie s analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro lékařskou kastraci u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty;
   • bisfosfonáty nebo antagonisté RANK ligandu, které jsou povoleny pro léčbu kostních metastáz;
   • paliativní radioterapie, pokud je podávána pro kostní metastázy, pokud tyto neindikují progresi onemocnění. Studovaný lék musí být vysazen 3 dny před radioterapií a znovu zahájen do 28 dnů, dokud se funkce kostní dřeně vrátí k normálu.
2. Pacienti s předchozí expozicí buď inhibitoru CDK4/6 NEBO inhibitoru PI3K/ATK/mTOR jsou ze studie vyloučeni s výjimkou alosterických inhibitorů mTOR, jako je everolimus, které jsou povoleny. Předchozí expozice fulvestrantu nebo inhibitorům aromatázy je povolena.

3. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

   • Diagnostika diabetes mellitus typu I nebo II (bez ohledu na léčbu).
   • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≥7,0 % při screeningu
   • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 6,9 mmol/l při screeningu. Půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin.
4. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby ≥ 1. stupně. Výjimkou jsou alopecie nebo některé jiné toxicity, které by podle názoru zkoušejícího pacienta neměly vyloučit.
5. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí. Například aktivní zánět střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) vyžadující imunosupresivní terapii.
6. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida)
7. Neschopnost nebo neochota polykat pilulky nebo (u pacientů užívajících fulvestrant) dostávat IM injekce.

8. Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   • Je přítomno hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
   • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a základním hodnocením onemocnění po dobu alespoň 28 dnů.
   • Nevyžaduje léčbu dexamethasonem.
9. Velké chirurgické zákroky (s výjimkou menších zákroků, např. umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
10. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom) po dobu čtyř týdnů před zahájením zkoušky, během zkoušky a po dobu šesti měsíců po ní jsou považovány za způsobilé.

11. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s přijetím opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce [kondom plus spermicid] během studie a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.

    Poznámka: Mužští pacienti, kteří jsou potenciálně fertilní, by si měli být vědomi toho, že palbociclib způsobuje u zvířecích modelů testikulární degeneraci, a možná budou chtít zvážit konzervaci spermií před zahájením léčby.

12. Při vysokém zdravotním riziku z důvodu závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako jsou:

    nekontrolovaná hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání ≥ třídy 2 (grading viz příloha 4), nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu do 6 měsíců, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie nebo převodní tachykardie který byl léčen a u kterého již pacient není ohrožen vážnou arytmií (např. Wolff-Parkinson-White syndrom léčený chirurgickou ablací).

13. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně cirhózy, současného zneužívání alkoholu nebo současné známé aktivní infekce virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.

    Aktivní infekce je definována jako vyžadující léčbu antivirovou terapií nebo přítomnost pozitivních výsledků testů na hepatitidu B (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a/nebo celkovou protilátku proti Hb [anti-HBc]) nebo hepatitidu C (virus hepatitidy C [HCV]). protilátka). Pokud to nevyžadují místní předpisy, pacienti nemusí mít při screeningu vyšetření na HIV, HCB nebo HCV, pokud tato vyšetření nebyla provedena dříve.

    Pacienti, kteří jsou pozitivní na anti-HBc, jsou vhodní pouze v případě, že testování je také pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B [HbsAb] a polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HBV DNA.

    Pacienti, kteří jsou pozitivní na sérologii HCV, jsou způsobilí pouze v případě, že je testování na HCV RNA negativní.

14. Imunokompromitovaný stav v důsledku současné známé aktivní infekce HIV nebo v důsledku použití imunosupresivních terapií u jiných onemocnění.
15. Potřeba současné chronické léčby kortikosteroidy, konkrétně dexamethasonem nebo ≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávkou jiných protizánětlivých kortikosteroidů. Je povoleno stabilní užívání (tj. žádná změna dávky během 1 měsíce před 1. dnem cyklu 1) inhalačních kortikosteroidů.
16. Předchozí transplantace kostní dřeně nebo rozsáhlá radioterapie na více než 25 % kostní dřeně během osmi týdnů.
17. Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiného intervenčního klinického hodnocení a zároveň se účastní této studie fáze I. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
18. Současné malignity jiných typů, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku s koneskou biopsií a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii pro předchozí maligní onemocnění, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu 3 let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy.
19. Pacienti, kteří vyžadují každodenní doplňkový kyslík
20. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.