PIPA: combinazione di inibitori della chinasi PI3 e PALbociclib (PIPA)

Criterio di inclusione

1. Parte A (aumento della dose):

   Pazienti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente refrattari alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard efficace idonea, inclusi, ma non limitati a, pazienti con tumori mutanti PIK3CA o quelli con mutazioni somatiche o altre aberrazioni note per provocare un iperattivazione Percorso PI3K-AKT.

   Carcinoma mammario avanzato con le seguenti caratteristiche:

   • Tumore al seno ER+ve che è progredito con almeno una linea di precedente terapia endocrina, o
   • Il carcinoma mammario mutante PIK3CA è progredito su almeno una linea di precedente terapia endocrina o chemioterapia
   • carcinoma mammario refrattario al trattamento standard

   Parte B (espansione della dose):

   Parte B1 Pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+ve, HER2-ve confermato istologicamente o citologicamente con una mutazione PIK3CA confermata da un laboratorio accreditato.

   Parte B2

   • Pazienti con tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente con mutazioni che portano a un percorso PI3K-AKT iperattivato o altre aberrazioni genetiche rilevanti; O
   • Pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-ve, HER2+ve confermato istologicamente o citologicamente con una mutazione PIK3CA confermata da un laboratorio accreditato; O
   • Pazienti con carcinoma mammario avanzato triplo negativo confermato istologicamente o citologicamente con una mutazione PIK3CA confermata da un laboratorio accreditato.

   Parte B3 Pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+ve, HER2-ve confermato istologicamente o citologicamente.

   NB. La mutazione PIK3CA può essere valutata in campioni tumorali archiviati, campioni tumorali freschi o in DNA libero circolante estratto da plasma o siero e il risultato deve provenire da un laboratorio accreditato. Questo è obbligatorio per le pazienti con carcinoma mammario nella Parte B1 e B2 e il risultato deve essere disponibile prima che la paziente entri nello studio principale.

   Una mutazione sarà considerata patogena se descritta come mutazione somatica ricorrente in COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Altri tumori con aberrazioni genetiche rilevanti (ad es. mutazioni KRAS) possono essere prese in considerazione, a seconda dei dati preclinici e clinici emergenti su questi nuovi agenti antitumorali.

2. Precedente trattamento del cancro come segue:

   • Le pazienti con carcinoma mammario ER+ve e HER2-ve nelle parti B1 e B3 devono essere progredite con almeno una precedente terapia ormonale e aver ricevuto un massimo di due precedenti linee di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato;
   • I pazienti nella coorte con tumore solido E carcinoma mammario triplo negativo della Parte B2 devono essere progrediti con almeno un precedente regime chemioterapico per il cancro avanzato;
   • Le pazienti con carcinoma mammario HER2+ve nella Parte B2 devono essere progredite con almeno due precedenti terapie mirate a HER2 per carcinoma mammario avanzato (o una terapia precedente in cui non sia disponibile localmente un'ulteriore terapia diretta a HER2).
3. Parte A: Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 OPPURE malattia valutabile. Parte B1: Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 Parte B2 e B3: Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 OPPURE malattia valutabile
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
5. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 0-1 senza deterioramento significativo nelle 2 settimane precedenti (Appendice 1)
6. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima che il paziente entri nello studio.

Test di laboratorio Valore richiesto Emoglobina (Hb) ≥ 10,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥ 150 x 109/L Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert documentata Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non siano aumentati a causa di un tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN

Creatinina - Se la creatinina > 1,5 volte l'ULN allora:

Clearance della creatinina calcolata

O:

Misura della clearance degli isotopi

≤1,5 volte l'ULN

• 50 ml/min (valore non corretto)
• 50 ml/min (corretto) Coagulazione INR <1,5, APTT <1,5x ULN

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le 4 settimane precedenti (6 settimane per nitrosouree, mitomicina-C) e 4 settimane per medicinali sperimentali prima del trattamento

   Le eccezioni a questo sono:

   • pazienti in progressione con letrozolo o fulvestrant;
   • terapia ormonale con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la castrazione medica in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione;
   • bifosfonati o antagonisti del ligando RANK consentiti per la gestione delle metastasi ossee;
   • radioterapia palliativa se somministrata per metastasi ossee, purché queste non siano indicative di progressione della malattia. Il farmaco in studio deve essere interrotto 3 giorni prima della radioterapia e ripreso entro 28 giorni, a condizione che la funzionalità del midollo osseo sia tornata alla normalità.
2. I pazienti con precedente esposizione a un inibitore CDK4/6 OPPURE a un inibitore PI3K/ATK/mTOR sono esclusi dallo studio Ad eccezione degli inibitori mTOR allosterici come everolimus che è consentito. È consentita una precedente esposizione a fulvestrant o inibitori dell'aromatasi.

3. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Diagnosi di diabete mellito di tipo I o II (indipendentemente dalla gestione).
   • Emoglobina glicosilata (HbA1C) ≥7,0% allo screening
   • Glucosio plasmatico a digiuno ≥ 6,9mmol/L allo screening. Il digiuno è definito come nessun apporto calorico per almeno 8 ore.
4. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti ≥ grado 1. Eccezioni a questo sono l'alopecia o alcune altre tossicità, che secondo l'opinione dello sperimentatore non dovrebbero escludere il paziente.
5. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale. Ad esempio infiammazione attiva dell'intestino (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) che richiede una terapia immunosoppressiva.
6. Storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa)
7. Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole o (per i pazienti che ricevono fulvestrant) a ricevere iniezioni IM.

8. Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

   • È presente una malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
   • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la valutazione basale della malattia per almeno 28 giorni.
   • Non richiede trattamento con desametasone.
9. Chirurgia maggiore (escluse le procedure minori, ad es. posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
10. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) per quattro settimane prima di entrare nel processo, durante il processo e per sei mesi dopo sono considerati ammissibili.

11. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace [preservativo più spermicida] durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.

    NB: I pazienti di sesso maschile potenzialmente fertili devono essere consapevoli del fatto che palbociclib causa la degenerazione testicolare nei modelli animali e potrebbero voler prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia.

12. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica grave o incontrollata, come:

    ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica ≥ classe 2 (fare riferimento all'appendice 4 per la classificazione), angina pectoris instabile, ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi, aritmia cardiaca grave che richiede trattamento, con l'eccezione di fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare parossistica o anomalie della conduzione che è stato trattato e per il quale il paziente non è più a rischio di grave aritmia (ad esempio, sindrome di Wolff-Parkinson-White trattata con ablazione chirurgica).

13. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa cirrosi, abuso di alcol in corso o infezione attiva nota in corso con virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.

    L'infezione attiva è definita come la necessità di trattamento con terapia antivirale o la presenza di risultati positivi al test per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e/o anticorpo totale Hb core [anti-HBc]) o epatite C (virus dell'epatite C [HCV] anticorpo). A meno che non sia richiesto dalle normative locali, i pazienti non sono tenuti a sottoporsi a valutazioni HIV, HCB o HCV allo screening se queste valutazioni non sono state precedentemente eseguite.

    I pazienti positivi per anti-HBc sono idonei solo se il test è positivo anche per l'anticorpo di superficie dell'epatite B [HbsAb] e la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per HBV DNA.

    I pazienti positivi per la sierologia dell'HCV sono idonei solo se il test per l'RNA dell'HCV è negativo.

14. Stato immunocompromesso dovuto all'attuale infezione attiva nota da HIV o dovuto all'uso di terapie immunosoppressive per altre condizioni.
15. Necessità di un'attuale terapia cronica con corticosteroidi, in particolare desametasone o ≥ 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori. È consentito l'uso stabile (vale a dire, nessuna modifica della dose entro 1 mese prima del giorno 1 del ciclo 1) di corticosteroidi per via inalatoria.
16. Precedente trapianto di midollo osseo o radioterapia estesa a più del 25% del midollo osseo entro otto settimane.
17. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di Fase I. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
18. Tumori maligni attuali di altri tipi, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato con biopsia conica e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. I sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non hanno evidenza di tale malattia per 3 anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono eleggibili per lo studio.
19. Pazienti che necessitano di ossigeno supplementare giornaliero
20. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.