PIPA: Kombinasjon av PI3 kinasehemmere og PAlbociclib (PIPA)

Inklusjonskriterier

1. Del A (doseeskalering):

   Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftede ondartede avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot standardbehandling eller som det ikke finnes noen passende effektiv standardterapi for, inkludert, men ikke begrenset til, pasienter med PIK3CA mutant kreft, eller de med somatiske mutasjoner eller andre avvik som er kjent for å resultere i en hyperaktivert PI3K-AKT-vei.

   Avansert brystkreft med følgende funksjoner:

   • ER+ve brystkreft som har utviklet seg på minst én linje med tidligere endokrin behandling, eller
   • PIK3CA mutant brystkreft utviklet seg på minst én linje med tidligere endokrin terapi eller kjemoterapi
   • brystkreft motstandsdyktig mot standardbehandling

   Del B (doseutvidelse):

   Del B1 Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert ER+ve, HER2-ve brystkreft med en PIK3CA-mutasjon bekreftet av et akkreditert laboratorium.

   Del B2

   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster med mutasjoner som fører til en hyperaktivert PI3K-AKT-vei, eller andre relevante genetiske aberrasjoner; ELLER
   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert ER-ve, HER2+ve brystkreft med en PIK3CA-mutasjon bekreftet av et akkreditert laboratorium; ELLER
   • Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert trippelnegativ brystkreft med en PIK3CA-mutasjon bekreftet av et akkreditert laboratorium.

   Del B3 Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert ER+ve, HER2-ve brystkreft.

   NB. PIK3CA-mutasjon kan vurderes i arkiverte tumorprøver, ferske tumorprøver eller i sirkulerende fritt DNA ekstrahert fra plasma eller serum, og resultatet må være fra et akkreditert laboratorium. Dette er obligatorisk for brystkreftpasienter i del B1 og B2 og resultatet må være tilgjengelig før pasienten går inn i hovedstudien.

   En mutasjon vil bli ansett som patogen hvis den beskrives å være tilbakevendende somatisk mutasjon i COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Andre kreftformer med relevante genetiske avvik (f.eks. KRAS-mutasjoner) kan vurderes, avhengig av nye prekliniske og kliniske data om disse nye antitumormidlene.

2. Tidligere kreftbehandling som følger:

   • Pasienter med ER+ve og HER2-ve brystkreft i del B1 og B3 bør ha progrediert med minst én tidligere hormonbehandling og hatt maksimalt to tidligere kjemoterapilinjer for avansert brystkreft;
   • Pasienter i solid svulst OG trippelnegativ brystkreftkohort i del B2 må ha progrediert med minst ett tidligere kjemoterapiregime for avansert kreft;
   • Pasienter med HER2+ve brystkreft i del B2 bør ha utviklet seg med minst to tidligere HER2-rettede behandlinger for avansert brystkreft (eller én tidligere behandling der ingen ytterligere HER2-rettet behandling er tilgjengelig lokalt).
3. Del A: Målbar sykdom som vurdert av RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sykdom. Del B1: Målbar sykdom som vurdert av RECIST 1.1 Del B2 og B3: Målbar sykdom som vurdert av RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sykdom
4. Forventet levealder på minst 12 uker
5. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0-1 uten signifikant forverring i løpet av de siste 2 ukene (vedlegg 1)
6. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen en uke (dag -7 til dag 1) før pasienten går i forsøket.

Laboratorietest Verdi nødvendig Hemoglobin (Hb) ≥ 10,0 g/dL Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L Blodplateantall ≥ 150 x 109/L Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) dokumentert med Gilberts sykdom Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre de er forhøyet på grunn av svulst, i hvilket tilfelle opptil 5 x ULN er tillatt

Kreatinin - Hvis kreatinin > 1,5 ganger ULN da: Enten:

Beregnet kreatininclearance

Eller:

Isotopklaringsmåling

≤1,5 ganger ULN

• 50 ml/min (ukorrigert verdi)
• 50mL/min (korrigert) Koagulasjon INR <1,5, APTT <1,5x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de siste 4 ukene (6 uker for nitrosoureas, Mitomycin-C) og 4 uker for undersøkelsesmedisiner før behandling

   Unntak fra dette er:

   • pasienter som går på letrozol eller fulvestrant;
   • hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med kastratresistent prostatakreft;
   • bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister som er tillatt for behandling av benmetastaser;
   • palliativ strålebehandling dersom gitt for benmetastaser, så lenge disse ikke er indikasjoner på sykdomsprogresjon. Studiemedikamentet må stoppes 3 dager før strålebehandling og startes på nytt innen 28 dager, så lenge benmargsfunksjonen er normalisert.
2. Pasienter med tidligere eksponering for enten en CDK4/6-hemmer ELLER en PI3K/ATK/mTOR-hemmer er ekskludert fra studien. Med unntak av allosteriske mTOR-hemmere som everolimus som er tillatt. Tidligere eksponering for fulvestrant- eller aromatasehemmere er tillatt.

3. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende:

   • Diagnose av diabetes mellitus type I eller II (uavhengig av behandling).
   • Glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≥7,0 % ved screening
   • Fastende plasmaglukose ≥ 6,9 mmol/L ved screening. Faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer.
4. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger ≥ grad 1. Unntak fra dette er alopecia eller visse andre toksisiteter, som etter utrederens mening ikke bør utelukke pasienten.
5. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon. For eksempel aktiv tarmbetennelse (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) som krever immunsuppressiv terapi.
6. Historie med inflammatorisk tarmsykdom (f. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt)
7. Manglende evne eller vilje til å svelge piller, eller (for pasienter som får fulvestrant) motta IM-injeksjoner.

8. Kjente ubehandlede eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (progredierer eller krever kortikosteroider for symptomatisk kontroll). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

   • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS er tilstede.
   • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og baseline sykdomsvurdering i minst 28 dager.
   • Krever ikke deksametasonbehandling.
9. Større kirurgi (unntatt mindre prosedyrer, f.eks. plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
10. Evne til å bli gravid (eller allerede gravid eller ammende). Imidlertid har de kvinnelige pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to svært effektive former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, en intrauterin enhet og kondom, diafragma med sæddrepende gel og kondom) i fire uker før de går inn i rettssaken, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses kvalifisert.

11. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder (med mindre de godtar å iverksette tiltak for å ikke bli far til barn ved å bruke en form for svært effektiv prevensjon [kondom pluss sæddrepende middel] under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.

    NB: Mannlige pasienter som er potensielt fertile bør gjøres oppmerksomme på at palbociclib forårsaker testikkeldegenerasjon i dyremodeller og kan ønske å vurdere spermkonservering før behandlingsstart.

12. Med høy medisinsk risiko på grunn av alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, slik som:

    ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt ≥ klasse 2 (se vedlegg 4 for gradering), ustabil angina pectoris, slag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, alvorlig hjertearytmi som krever behandling, med unntak av atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær abnormitet eller ledningstakykion som har blitt behandlet og som pasienten ikke lenger er i faresonen for alvorlig arytmi (f.eks. Wolff-Parkinson-White syndrom behandlet med kirurgisk ablasjon).

13. Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert skrumplever, nåværende alkoholmisbruk eller nåværende kjent aktiv infeksjon med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus.

    Aktiv infeksjon er definert som å kreve behandling med antiviral terapi eller tilstedeværelse av positive testresultater for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] og/eller totalt Hb kjerneantistoff [anti-HBc]) eller hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] antistoff). Med mindre det kreves av lokale forskrifter, er ikke pasienter pålagt å ha HIV-, HCB- eller HCV-vurderinger ved screening hvis disse vurderingene ikke er utført tidligere.

    Pasienter som er positive for anti-HBc er kun kvalifisert hvis testing også er positiv for hepatitt B overflateantistoff [HbsAb] og polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HBV DNA.

    Pasienter som er positive for HCV-serologi er kun kvalifisert hvis testing for HCV-RNA er negativ.

14. Immunkompromittert status på grunn av gjeldende kjent aktiv infeksjon med HIV eller på grunn av bruk av immunsuppressive terapier for andre tilstander.
15. Behov for nåværende kronisk kortikosteroidbehandling, spesielt deksametason eller ≥ 10 mg prednison per dag eller en tilsvarende dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider. Stabil bruk (dvs. ingen endring i dose innen 1 måned før dag 1 av syklus 1) av inhalerte kortikosteroider er tillatt.
16. Tidligere benmargstransplantasjon eller omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen åtte uker.
17. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I-studien. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.
18. Aktuelle maligniteter av andre typer, med unntak av adekvat behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen og basal- eller plateepitelkarsinom i huden. Kreftoverlevende, som har gjennomgått potensielt kurativ terapi for en tidligere malignitet, har ingen bevis for sykdommen i 3 år eller mer og anses for å ha en ubetydelig risiko for tilbakefall, er kvalifisert for forsøket.
19. Pasienter som trenger daglig ekstra oksygen
20. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.