PIPA: combinación de inhibidores de la quinasa PI3 y PAlbociclib (PIPA)

Criterios de inclusión

1. Parte A (aumento de la dosis):

   Pacientes con tumores sólidos avanzados malignos histológica o citológicamente confirmados refractarios a la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar efectiva adecuada, incluidos, entre otros, pacientes con cánceres mutantes PIK3CA, o aquellos con mutaciones somáticas u otras aberraciones que se sabe que dan como resultado una hiperactivación. vía PI3K-AKT.

   Cáncer de mama avanzado con las siguientes características:

   • Cáncer de mama ER+ve que ha progresado en al menos una línea de terapia endocrina previa, o
   • El cáncer de mama mutante PIK3CA progresó en al menos una línea de terapia endocrina o quimioterapia previa
   • cáncer de mama refractario al tratamiento estándar

   Parte B (expansión de dosis):

   Parte B1 Pacientes con cáncer de mama avanzado ER+ve, HER2-ve confirmado histológica o citológicamente con una mutación PIK3CA confirmada por un laboratorio acreditado.

   Parte B2

   • Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente con mutaciones que conducen a una vía PI3K-AKT hiperactivada u otras aberraciones genéticas relevantes; O
   • Pacientes con cáncer de mama avanzado ER-ve, HER2+ve confirmado histológica o citológicamente con una mutación PIK3CA confirmada por un laboratorio acreditado; O
   • Pacientes con cáncer de mama avanzado triple negativo confirmado histológica o citológicamente con una mutación PIK3CA confirmada por un laboratorio acreditado.

   Parte B3 Pacientes con cáncer de mama avanzado ER+ve, HER2-ve confirmado histológica o citológicamente.

   NÓTESE BIEN. La mutación PIK3CA se puede evaluar en muestras tumorales de archivo, muestras tumorales frescas o en ADN libre circulante extraído de plasma o suero y el resultado debe provenir de un laboratorio acreditado. Esto es obligatorio para las pacientes con cáncer de mama en la Parte B1 y B2 y el resultado debe estar disponible antes de que la paciente ingrese al estudio principal.

   Una mutación se considerará patógena si se describe como una mutación somática recurrente en COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Otros cánceres con aberraciones genéticas relevantes (p. mutaciones de KRAS), dependiendo de los datos clínicos y preclínicos emergentes sobre estos nuevos agentes antitumorales.

2. Tratamiento previo del cáncer de la siguiente manera:

   • Los pacientes con cáncer de mama ER+ve y HER2-ve en las Partes B1 y B3 deben haber progresado con al menos una terapia hormonal previa y haber tenido un máximo de dos líneas previas de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado;
   • Los pacientes en la cohorte de tumor sólido Y cáncer de mama triple negativo de la Parte B2 deben haber progresado con al menos un régimen de quimioterapia previo para el cáncer avanzado;
   • Los pacientes con cáncer de mama HER2+ve en la Parte B2 deben haber progresado con al menos dos terapias previas dirigidas a HER2 para el cáncer de mama avanzado (o una terapia previa donde no haya más terapia dirigida a HER2 disponible localmente).
3. Parte A: Enfermedad medible evaluada por RECIST 1.1 O enfermedad evaluable. Parte B1: Enfermedad medible evaluada por RECIST 1.1 Parte B2 y B3: Enfermedad medible evaluada por RECIST 1.1 O enfermedad evaluable
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
5. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1 sin deterioro significativo durante las 2 semanas anteriores (Apéndice 1)
6. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.

Prueba de laboratorio Valor requerido Hemoglobina (Hb) ≥ 10,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas ≥ 150 x 109/L Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) a menos que aumente debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x ULN

Creatinina: si la creatinina es > 1,5 veces el LSN, entonces: O bien:

Aclaramiento de creatinina calculado

O:

Medición del aclaramiento de isótopos

≤1,5 veces LSN

• 50 mL/min (valor no corregido)
• 50 mL/min (corregido) Coagulación INR <1.5, APTT <1.5x LSN

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las 4 semanas previas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) y 4 semanas para medicamentos en investigación antes del tratamiento

   Las excepciones a esto son:

   • pacientes que progresan con letrozol o fulvestrant;
   • terapia hormonal con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración;
   • bisfosfonatos o antagonistas de ligandos de RANK que están permitidos para el tratamiento de metástasis óseas;
   • radioterapia paliativa si se administra por metástasis óseas, siempre que no sean indicativas de progresión de la enfermedad. El fármaco del estudio debe suspenderse 3 días antes de la radioterapia y reiniciarse dentro de los 28 días, siempre que la función de la médula ósea haya vuelto a la normalidad.
2. Los pacientes con exposición previa a un inhibidor de CDK4/6 O a un inhibidor de PI3K/ATK/mTOR están excluidos del estudio, con la excepción de los inhibidores alostéricos de mTOR, como everolimus, que están permitidos. Se permite la exposición previa a fulvestrant o inhibidores de la aromatasa.

3. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

   • Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I o II (independientemente del manejo).
   • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥7,0 % en la selección
   • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 6,9 mmol/L en la selección. El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas.
4. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos ≥ grado 1. Las excepciones a esto son la alopecia u otras toxicidades determinadas, que en opinión del investigador no deben excluir al paciente.
5. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que pudiera interferir con la absorción enteral. Por ejemplo, inflamación intestinal activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) que requiere terapia inmunosupresora.
6. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa)
7. Incapacidad o falta de voluntad para tragar píldoras o (para pacientes que reciben fulvestrant) recibir inyecciones IM.

8. Metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

   • Está presente una enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
   • Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación inicial de la enfermedad durante al menos 28 días.
   • No requiere tratamiento con dexametasona.
9. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, p. colocación del acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción altamente efectivas (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) durante cuatro semanas antes de entrar en el ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.

11. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente eficaz [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, condón más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

    NB: Los pacientes varones que son potencialmente fértiles deben saber que palbociclib causa degeneración testicular en modelos animales y es posible que deseen considerar la conservación de esperma antes de comenzar la terapia.

12. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

    hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática ≥ clase 2 (consulte el apéndice 4 para la clasificación), angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento, con la excepción de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística o anomalía de la conducción que ha sido tratado y por el cual el paciente ya no tiene riesgo de arritmia grave (p. ej., síndrome de Wolff-Parkinson-White tratado con ablación quirúrgica).

13. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida cirrosis, abuso de alcohol actual o infección activa conocida actual con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.

    La infección activa se define como la necesidad de tratamiento con terapia antiviral o la presencia de resultados positivos de la prueba para la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y/o anticuerpo central de la Hb total [anti-HBc]) o hepatitis C (virus de la hepatitis C [HCV] anticuerpo). A menos que lo exijan las reglamentaciones locales, no se requiere que los pacientes se realicen evaluaciones de VIH, HCB o VHC en la selección si estas evaluaciones no se han realizado previamente.

    Los pacientes que son positivos para anti-HBc son elegibles solo si la prueba también es positiva para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B [HbsAb] y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ADN del VHB.

    Los pacientes que son positivos para la serología del VHC son elegibles solo si la prueba del ARN del VHC es negativa.

14. Estado inmunocomprometido debido a una infección activa conocida actual por el VIH o debido al uso de terapias inmunosupresoras para otras afecciones.
15. Necesidad de corticoterapia crónica actual, específicamente dexametasona o ≥ 10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios. Se permite el uso estable (es decir, sin cambios en la dosis dentro de 1 mes antes del Día 1 del Ciclo 1) de corticosteroides inhalados.
16. Trasplante previo de médula ósea o radioterapia extensa en más del 25% de la médula ósea dentro de las ocho semanas.
17. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
18. Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel. Los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa, no tienen evidencia de esa enfermedad durante 3 años o más y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el ensayo.
19. Pacientes que requieren oxígeno suplementario diario.
20. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.