PIPA: połączenie inhibitorów kinazy PI3 i PAlbociclib (PIPA)

Kryteria przyjęcia

1. Część A (zwiększanie dawki):

   Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym guzem litym opornym na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje odpowiednia skuteczna standardowa terapia, w tym między innymi pacjenci z rakiem z mutacją PIK3CA lub z mutacjami somatycznymi lub innymi aberracjami, o których wiadomo, że powodują hiperaktywację Szlak PI3K-AKT.

   Zaawansowany rak piersi z następującymi cechami:

   • Rak piersi ER+ve z progresją w trakcie co najmniej jednej linii wcześniejszej terapii hormonalnej lub
   • Rak piersi ze zmutowaną mutacją PIK3CA rozwijał się po co najmniej jednej linii wcześniejszej terapii hormonalnej lub chemioterapii
   • rak piersi oporny na standardowe leczenie

   Część B (rozszerzenie dawki):

   Część B1 Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym rakiem piersi ER+ve, HER2-ve z mutacją PIK3CA potwierdzoną przez akredytowane laboratorium.

   Część B2

   • Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi guzami litymi z mutacjami prowadzącymi do hiperaktywowanego szlaku PI3K-AKT lub innymi istotnymi aberracjami genetycznymi; LUB
   • Pacjentki z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym rakiem piersi ER-ve, HER2+ve z mutacją PIK3CA potwierdzoną przez akredytowane laboratorium; LUB
   • Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym potrójnie ujemnym rakiem piersi z mutacją PIK3CA potwierdzoną przez akredytowane laboratorium.

   Część B3 Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym rakiem piersi ER+ve, HER2-ve.

   Uwaga. Mutację PIK3CA można ocenić w archiwalnych próbkach guza, świeżych próbkach guza lub w krążącym wolnym DNA wyekstrahowanym z osocza lub surowicy, a wynik musi pochodzić z akredytowanego laboratorium. Jest to obowiązkowe w przypadku pacjentów z rakiem piersi w części B1 i B2, a wynik musi być dostępny przed włączeniem pacjentki do badania głównego.

   Mutacja zostanie uznana za patogenną, jeśli zostanie opisana jako powtarzająca się mutacja somatyczna w COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Inne nowotwory z istotnymi aberracjami genetycznymi (np. mutacje KRAS) można rozważyć, w zależności od pojawiających się danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących tych nowych leków przeciwnowotworowych.

2. Wcześniejsze leczenie raka w następujący sposób:

   • Pacjenci z rakiem piersi ER+ve i HER2-ve w częściach B1 i B3 powinni mieć progresję w trakcie co najmniej jednej wcześniejszej terapii hormonalnej i mieć maksymalnie dwie wcześniejsze linie chemioterapii z powodu zaawansowanego raka piersi;
   • Pacjenci z kohorty z guzem litym ORAZ potrójnie ujemnego raka piersi z części B2 muszą mieć progresję w trakcie co najmniej jednego wcześniejszego schematu chemioterapii zaawansowanego raka;
   • Pacjenci z rakiem piersi HER2+ve w części B2 powinni mieć progresję po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach ukierunkowanych na HER2 w przypadku zaawansowanego raka piersi (lub jednej wcześniejszej terapii, jeśli lokalnie nie jest dostępna dalsza terapia ukierunkowana na HER2).
3. Część A: Mierzalna choroba według RECIST 1.1 LUB choroba możliwa do oceny. Część B1: Mierzalna choroba według RECIST 1.1 Część B2 i B3: Mierzalna choroba według RECIST 1.1 LUB choroba możliwa do oceny
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
5. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1 bez znaczącego pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni (Załącznik 1)
6. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia (od dnia -7 do dnia 1) przed przystąpieniem pacjenta do badania.

Wymagane badanie laboratoryjne Hemoglobina (Hb) ≥ 10,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l Liczba płytek krwi ≥ 150 x 109/l Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z udokumentowaną chorobą Gilberta Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest podwyższona z powodu guza, w którym to przypadku dopuszczalne jest zwiększenie do 5 x GGN

Kreatynina - Jeśli kreatynina > 1,5 razy GGN wtedy: Albo:

Obliczony klirens kreatyniny

Lub:

Pomiar klirensu izotopowego

≤1,5 razy GGN

• 50 ml/min (wartość nieskorygowana)
• 50 ml/min (skorygowane) Koagulacja INR <1,5, APTT <1,5x GGN

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), hormonoterapia, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C) i 4 tygodnie dla badanych produktów leczniczych przed leczeniem

   Wyjątki to:

   • pacjenci z postępem w leczeniu letrozolu lub fulwestrantu;
   • terapia hormonalna analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w celu kastracji medycznej u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację;
   • bisfosfoniany lub antagoniści ligandu RANK, które są dozwolone w leczeniu przerzutów do kości;
   • paliatywnej radioterapii, jeśli stosuje się przerzuty do kości, o ile nie wskazują one na progresję choroby. Badany lek należy przerwać na 3 dni przed radioterapią i wznowić w ciągu 28 dni, o ile czynność szpiku kostnego powróci do normy.
2. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor CDK4/6 LUB inhibitor PI3K/ATK/mTOR są wykluczeni z badania, z wyjątkiem dozwolonych allosterycznych inhibitorów mTOR, takich jak ewerolimus. Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na fulwestrant lub inhibitory aromatazy.

3. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

   • Rozpoznanie cukrzycy typu I lub II (niezależnie od postępowania).
   • Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≥7,0% podczas badania przesiewowego
   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 6,9 mmol/l podczas badania przesiewowego. Post definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin.
4. Trwające objawy toksyczności poprzednich zabiegów ≥ 1. stopnia. Wyjątek stanowią łysienie lub niektóre inne toksyczności, które w opinii Badacza nie powinny wykluczać pacjenta.
5. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe. Na przykład czynne zapalenie jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) wymagające leczenia immunosupresyjnego.
6. Historia choroby zapalnej jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
7. Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek lub (w przypadku pacjentów otrzymujących fulwestrant) przyjmowania zastrzyków domięśniowych.

8. Znane nieleczone lub czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (postępujące lub wymagające kortykosteroidów w celu opanowania objawów). Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   • Występuje dająca się ocenić lub zmierzyć choroba poza OUN.
   • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a wyjściową oceną choroby przez co najmniej 28 dni.
   • Nie wymaga leczenia deksametazonem.
9. Duże operacje (z wyłączeniem drobnych zabiegów, np. umieszczenie dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
10. Zdolność do zajścia w ciążę (lub już w ciąży lub w okresie laktacji). Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgadzają się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiona hormonalna antykoncepcja i prezerwatywa, mają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywy) przez cztery tygodnie przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uznawane za kwalifikujące się.

11. Pacjenci płci męskiej mający partnerki mogące zajść w ciążę (chyba że zgodzą się na podjęcie działań mających na celu powstrzymanie się od spłodzenia dzieci poprzez stosowanie jednej formy wysoce skutecznej antykoncepcji [prezerwatywy i środka plemnikobójczego] podczas badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu). Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.

    Uwaga: Pacjentów płci męskiej, którzy są potencjalnie płodni, należy poinformować, że palbocyklib powoduje zwyrodnienie jąder w modelach zwierzęcych i przed rozpoczęciem leczenia mogą chcieć rozważyć zachowanie nasienia.

12. Wysokie ryzyko medyczne z powodu ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

    niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, objawowa zastoinowa niewydolność serca ≥ 2 stopnia (stopniowanie patrz załącznik 4), niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego lub zaburzeń przewodzenia które było leczone i w przypadku którego u pacjenta nie występuje już ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca (np. zespół Wolffa-Parkinsona-White'a leczony ablacją chirurgiczną).

13. Klinicznie znacząca historia chorób wątroby, w tym marskość wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub aktualnie znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.

    Aktywna infekcja definiowana jest jako wymagająca leczenia przeciwwirusowego lub obecność dodatnich wyników testów na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub całkowite przeciwciała rdzeniowe Hb [anty-HBc]) lub zapalenie wątroby typu C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]) przeciwciało). O ile nie jest to wymagane przez lokalne przepisy, pacjenci nie muszą poddawać się badaniu na obecność wirusa HIV, HCB lub HCV podczas badań przesiewowych, jeśli takich ocen nie wykonano wcześniej.

    Pacjenci z dodatnim wynikiem anty-HBc kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu jest również dodatni na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HbsAb], a reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność DNA HBV.

    Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu na obecność RNA HCV jest ujemny.

14. Stan obniżonej odporności z powodu obecnie znanej aktywnej infekcji wirusem HIV lub z powodu stosowania terapii immunosupresyjnych w innych stanach.
15. Konieczność aktualnej przewlekłej terapii kortykosteroidami, zwłaszcza deksametazonem lub ≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawką innych kortykosteroidów przeciwzapalnych. Dozwolone jest stabilne stosowanie (tj. brak zmiany dawki w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem cyklu 1.) kortykosteroidów wziewnych.
16. Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub intensywna radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego w ciągu ośmiu tygodni.
17. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc udział w tym badaniu I fazy. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.
18. Obecne nowotwory innych typów, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy oraz raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Do badania kwalifikują się osoby, które przeżyły raka, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię z powodu wcześniejszego nowotworu złośliwego, nie mają dowodów na tę chorobę przez co najmniej 3 lata i są uważane za osoby o znikomym ryzyku nawrotu.
19. Pacjenci, którzy wymagają codziennego uzupełniania tlenu
20. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.