PIPA: PI3-kinaasi-inhibiittoreiden ja PAlbociclibin yhdistelmä (PIPA)

Sisällyttämiskriteerit

1. Osa A (annoksen nostaminen):

   Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistetut pahanlaatuiset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa sopivaa tehokasta standardihoitoa, mukaan lukien potilaat, joilla on mutantti PIK3CA-syöpä tai potilaat, joilla on somaattisia mutaatioita tai muita poikkeavuuksia, joiden tiedetään johtavan hyperaktivoitumiseen PI3K-AKT-reitti.

   Pitkälle edennyt rintasyöpä seuraavilla ominaisuuksilla:

   • ER+ve rintasyöpä, joka on edennyt vähintään yhdellä aikaisemmalla endokriinisellä hoidolla, tai
   • PIK3CA-mutantti rintasyöpä eteni ainakin yhdellä aikaisemmalla endokriinisen hoidon tai kemoterapian rivillä
   • rintasyöpä ei kestä tavanomaista hoitoa

   Osa B (annoksen laajennus):

   Osa B1 Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt ER+ve, HER2-ve rintasyöpä, jossa on akkreditoidun laboratorion vahvistama PIK3CA-mutaatio.

   Osa B2

   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain mutaatioineen, jotka johtavat hyperaktivoituneeseen PI3K-AKT-reittiin tai muihin merkityksellisiin geneettisiin poikkeamiin; TAI
   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt ER-ve, HER2+ve rintasyöpä, jossa on akkreditoidun laboratorion vahvistama PIK3CA-mutaatio; TAI
   • Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, jossa on akkreditoidun laboratorion vahvistama PIK3CA-mutaatio.

   Osa B3 Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt ER+ve, HER2-ve rintasyöpä.

   HUOM. PIK3CA-mutaatio voidaan arvioida arkistoiduista kasvainnäytteistä, tuoreista kasvainnäytteistä tai plasmasta tai seerumista uutetusta kiertävästä vapaasta DNA:sta, ja tuloksen tulee olla akkreditoidusta laboratoriosta. Tämä on pakollinen osassa B1 ja B2 oleville rintasyöpäpotilaille, ja tuloksen on oltava saatavilla ennen potilaan osallistumista päätutkimukseen.

   Mutaatiota pidetään patogeenisena, jos se kuvataan toistuvaksi somaattiseksi mutaatioksi COSMIC:ssa (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Muut syövät, joilla on merkityksellisiä geneettisiä poikkeavuuksia (esim. KRAS-mutaatioita) voidaan harkita näiden uusien kasvainlääkkeiden prekliinisistä ja kliinisistä tiedoista riippuen.

2. Aiempi syöpähoito seuraavasti:

   • Potilaiden, joilla on ER+ve- ja HER2-ve-rintasyöpä osissa B1 ja B3, olisi pitänyt olla edennyt vähintään yhdellä aikaisemmalla hormonihoidolla ja heillä on oltava korkeintaan kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa edenneen rintasyövän hoitoon;
   • Potilaiden, jotka kuuluvat kiinteään kasvaimeen JA kolminkertaisesti negatiiviseen rintasyöpäkohorttiin osassa B2, on täytynyt olla edennyt vähintään yhdellä aikaisemmalla kemoterapia-ohjelmalla edenneen syövän hoitoon;
   • Potilaiden, joilla on osassa B2 mainittu HER2+ve-rintasyöpä, tulisi olla edennyt vähintään kahdella aikaisemmalla HER2-ohjatulla hoidolla pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon (tai yhdellä aikaisemmalla hoidolla, jos muuta HER2-ohjattua hoitoa ei ole saatavilla paikallisesti).
3. Osa A: Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n arvioituna TAI arvioitava sairaus. Osa B1: Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n arvioituna Osa B2 ja B3: Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n arvioituna TAI arvioitava sairaus
4. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
5. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0–1 ilman merkittävää heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana (Liite 1)
6. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on suoritettava viikon sisällä (päivä -7 - päivä 1) ennen kuin potilas lähtee tutkimukseen.

Vaadittu laboratoriotestiarvo Hemoglobiini (Hb) ≥ 10,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/L Trombosyyttimäärä ≥ 150 x 109/L Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja, paitsi Gilbertin taudilla (ULN) Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei kasvain kasva, jolloin jopa 5 x ULN on sallittu

Kreatiniini - Jos kreatiniini > 1,5 kertaa ULN, niin: joko:

Laskettu kreatiniinipuhdistuma

Tai:

Isotooppipuhdistuksen mittaus

≤1,5 kertaa ULN

• 50 ml/min (korjaamaton arvo)
• 50 ml/min (korjattu) Koagulaatio INR < 1,5, APTT < 1,5 x ULN

Poissulkemiskriteerit:

1. Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä), endokriininen hoito, immunoterapia tai kemoterapia edellisten 4 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini-C) ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeillä ennen hoitoa

   Poikkeuksia tähän ovat:

   • potilaat, jotka etenevät letrotsolilla tai fulvestrantilla;
   • hormonaalinen hoito luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogeilla lääketieteellistä kastraatiota varten potilailla, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä;
   • bisfosfonaatit tai RANK-ligandiantagonistit, jotka ovat sallittuja luumetastaasien hallintaan;
   • palliatiivista sädehoitoa, jos se annetaan luumetastaaseihin, kunhan ne eivät viittaa taudin etenemiseen. Tutkimuslääkkeen käyttö on lopetettava 3 päivää ennen sädehoitoa ja aloitettava uudelleen 28 päivän kuluessa, niin kauan kuin luuytimen toiminta on palautunut normaaliksi.
2. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet joko CDK4/6-estäjille TAI PI3K/ATK/mTOR-estäjille, suljetaan pois tutkimuksesta lukuun ottamatta allosteerisia mTOR-estäjiä, kuten everolimuusi, joka on sallittu. Aiempi altistuminen fulvestrantille tai aromataasin estäjille on sallittu.

3. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

   • Diabetes tyypin I tai II diagnoosi (hoidosta riippumatta).
   • Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) ≥7,0 % seulonnassa
   • Plasman paastoglukoosi ≥ 6,9 mmol/L seulonnassa. Paasto määritellään siten, että kalorien saanti ei ole vähintään 8 tuntia.
4. Jatkuvat aikaisempien hoitojen myrkylliset ilmenemismuodot ≥ luokka 1. Poikkeuksena tähän ovat hiustenlähtö tai tietyt muut toksisuudet, joiden ei pitäisi tutkijan mielestä sulkea pois potilasta.
5. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä. Esimerkiksi aktiivinen suolitulehdus (esim. Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus), joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa.
6. Aiempi tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus)
7. Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä tai (fulvestranttia saavilla potilailla) saada im-injektio.

8. Tunnetut hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (etenevät tai vaativat kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
   • Radiologinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja sairauden perustason arvioinnin välillä vähintään 28 päivään.
   • Ei vaadi deksametasonihoitoa.
9. Suuret leikkaukset (pois lukien pienet toimenpiteet, esim. verisuonille pääsyn sijoittaminen) 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
10. Kyky tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymuotoa (oraalinen, ruiskutettu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi, on kohdunsisäinen laite ja kondomi, pallea spermisidigeelillä) ja kondomi) neljä viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen.

11. Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani (elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin olla synnyttämättä lapsia käyttämällä yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.

    HUOM: Potentiaalisesti hedelmällisille miespotilaille tulee kertoa, että palbosiklibi aiheuttaa kivesten rappeutumista eläinmalleissa, ja he saattavat haluta harkita siittiöiden säilyttämistä ennen hoidon aloittamista.

12. Suurella lääketieteellisellä riskillä vakavan tai hallitsemattoman systeemisen sairauden vuoksi, kuten:

    hallitsematon verenpainetauti, oireinen sydämen vajaatoiminta ≥ luokka 2 (katso luokitus liitteestä 4), epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa, lukuun ottamatta eteisvärinää ja kohtauksellista supraventrikulaarista takykardiaa tai johtumishäiriötä joka on hoidettu ja jonka vuoksi potilaalla ei ole enää riskiä vakavasta rytmihäiriöstä (esim. Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymä, jota hoidetaan kirurgisella ablaatiolla).

13. Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien kirroosi, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai nykyinen tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.

    Aktiivisella infektiolla tarkoitetaan antiviraalista hoitoa tai positiivisia testituloksia hepatiitti B:n (hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] ja/tai Hb:n kokonaisydinvasta-aine [anti-HBc]) tai hepatiitti C:n (hepatiitti C virus [HCV]) varalta. vasta-aine). Ellei paikalliset määräykset sitä edellytä, potilaiden ei tarvitse tehdä HIV-, HCB- tai HCV-arviointeja seulonnassa, jos näitä arviointeja ei ole tehty aiemmin.

    Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HBc:lle, ovat kelvollisia vain, jos testi on positiivinen myös hepatiitti B:n pintavasta-aineelle [HbsAb] ja polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HBV DNA:lle.

    Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-serologian suhteen, ovat kelvollisia vain, jos HCV-RNA-testi on negatiivinen.

14. Immuunivajaus johtuen nykyisestä tunnetusta aktiivisesta HIV-infektiosta tai immunosuppressiivisten hoitojen käytöstä muihin sairauksiin.
15. Nykyisen kroonisen kortikosteroidihoidon tarve, erityisesti deksametasoni tai ≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos muita anti-inflammatorisia kortikosteroideja. Inhaloitavien kortikosteroidien vakaa käyttö (eli annoksen muuttaminen 1 kuukauden aikana ennen syklin 1 päivää 1) on sallittu.
16. Aiempi luuytimensiirto tai laaja sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä kahdeksan viikon kuluessa.
17. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän vaiheen I tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.
18. Nykyiset muun tyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää. Syövästä eloonjääneet, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa aiemman pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, joilla ei ole näyttöä kyseisestä taudista kolmeen vuoteen tai pidempään ja joilla katsotaan olevan merkityksetön uusiutumisen riski, voivat osallistua tutkimukseen.
19. Potilaat, jotka tarvitsevat päivittäin lisähappea
20. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.