PIPA: Kombination af PI3-kinasehæmmere og PAlbociclib (PIPA)

Inklusionskriterier

1. Del A (dosiseskalering):

   Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede maligne, fremskredne solide tumorer, som er modstandsdygtige over for standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes nogen passende effektiv standardterapi, herunder, men ikke begrænset til, patienter med PIK3CA mutant cancer, eller dem med somatiske mutationer eller andre afvigelser, der vides at resultere i en hyperaktiveret PI3K-AKT pathway.

   Avanceret brystkræft med følgende funktioner:

   • ER+ve brystkræft, der har udviklet sig på mindst én linje af tidligere endokrin behandling, eller
   • PIK3CA mutant brystkræft udviklede sig på mindst én linje af tidligere endokrin behandling eller kemoterapi
   • brystkræft refraktær over for standardbehandling

   Del B (dosisudvidelse):

   Del B1 Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden ER+ve, HER2-ve brystkræft med en PIK3CA-mutation bekræftet af et akkrediteret laboratorium.

   Del B2

   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer med mutationer, der fører til en hyperaktiveret PI3K-AKT-vej eller andre relevante genetiske aberrationer; ELLER
   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden ER-ve, HER2+ve brystkræft med en PIK3CA-mutation bekræftet af et akkrediteret laboratorium; ELLER
   • Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden tredobbelt negativ brystkræft med en PIK3CA-mutation bekræftet af et akkrediteret laboratorium.

   Del B3 Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden ER+ve, HER2-ve brystkræft.

   NB. PIK3CA-mutation kan vurderes i arkivtumorprøver, friske tumorprøver eller i cirkulerende frit DNA ekstraheret fra plasma eller serum, og resultatet skal være fra et akkrediteret laboratorium. Dette er obligatorisk for brystkræftpatienter i del B1 og B2, og resultatet skal være tilgængeligt, før patienten går ind i hovedundersøgelsen.

   En mutation vil blive betragtet som patogen, hvis den beskrives som værende tilbagevendende somatisk mutation i COSMIC (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/). Andre kræftformer med relevante genetiske aberrationer (f.eks. KRAS-mutationer) kan overvejes, afhængigt af nye prækliniske og kliniske data om disse nye antitumormidler.

2. Tidligere kræftbehandling som følger:

   • Patienter med ER+ve og HER2-ve brystkræft i del B1 og B3 skulle have udviklet sig med mindst én tidligere hormonbehandling og maksimalt haft to tidligere kemoterapilinjer for fremskreden brystkræft;
   • Patienter i den solide tumor OG den tredobbelte negative brystcancer-kohorte i del B2 skal have udviklet sig på mindst én tidligere kemoterapibehandling for fremskreden cancer;
   • Patienter med HER2+ve-brystkræft i del B2 bør have udviklet sig med mindst to tidligere HER2-rettede behandlinger for fremskreden brystkræft (eller én tidligere behandling, hvor ingen yderligere HER2-rettet behandling er tilgængelig lokalt).
3. Del A: Målbar sygdom vurderet ved RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sygdom. Del B1: Målbar sygdom vurderet af RECIST 1.1 Del B2 og B3: Målbar sygdom vurderet ved RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sygdom
4. Forventet levetid på mindst 12 uger
5. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0-1 uden væsentlig forringelse i løbet af de foregående 2 uger (bilag 1)
6. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1), før patienten går i forsøget.

Laboratorietest Værdi påkrævet Hæmoglobin (Hb) ≥ 10,0 g/dL Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L Trombocyttal ≥ 150 x 109/L Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) dokumenteret Gilbert-patienter (ULN) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre forhøjet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt

Kreatinin - Hvis kreatinin > 1,5 gange ULN så: Enten:

Beregnet kreatininclearance

Eller:

Isotop clearance måling

≤1,5 gange ULN

• 50 ml/min (ukorrigeret værdi)
• 50mL/min (korrigeret) Koagulation INR <1,5, APTT <1,5x ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi i de foregående 4 uger (6 uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) og 4 uger for forsøgslægemidler før behandling

   Undtagelser fra dette er:

   • patienter, der udvikler sig på letrozol eller fulvestrant;
   • hormonbehandling med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analoger til medicinsk kastration hos patienter med kastratresistent prostatacancer;
   • bisphosphonater eller RANK-ligandantagonister, der er tilladt til behandling af knoglemetastaser;
   • palliativ strålebehandling, hvis den gives mod knoglemetastaser, så længe disse ikke er tegn på sygdomsprogression. Studielægemidlet skal stoppes 3 dage før strålebehandling og genstartes inden for 28 dage, så længe knoglemarvsfunktionen er normaliseret.
2. Patienter med tidligere eksponering for enten en CDK4/6-hæmmer ELLER en PI3K/ATK/mTOR-hæmmer er udelukket fra undersøgelsen med undtagelse af allosteriske mTOR-hæmmere såsom everolimus, som er tilladt. Forudgående eksponering for fulvestrant- eller aromatasehæmmere er tilladt.

3. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

   • Diagnose af diabetes mellitus type I eller II (uanset behandling).
   • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≥7,0 % ved screening
   • Fastende plasmaglukose ≥ 6,9 mmol/L ved screening. Faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer.
4. Igangværende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger ≥ grad 1. Undtagelser herfra er alopeci eller visse andre toksiciteter, som efter Investigators opfattelse ikke bør udelukke patienten.
5. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption. For eksempel aktiv tarmbetændelse (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa), der kræver immunsuppressiv terapi.
6. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa)
7. Manglende evne eller vilje til at sluge piller eller (for patienter, der får fulvestrant) modtage IM-injektioner.

8. Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

   • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS er til stede.
   • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-rettet behandling og baseline-sygdomsvurderingen i mindst 28 dage.
   • Kræver ikke dexamethasonbehandling.
9. Større operation (undtagen mindre indgreb, f.eks. placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, membran med sæddræbende gel og kondom) i fire uger, før de går ind i forsøget, under forsøget og i seks måneder efter, anses for at være berettiget.

11. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge én form for yderst effektiv prævention [kondom plus sæddræbende middel] under forsøget og i seks måneder efter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.

    NB: Mandlige patienter, der er potentielt fertile, bør gøres opmærksomme på, at palbociclib forårsager testikeldegeneration i dyremodeller og kan ønske at overveje sædkonservering før påbegyndelse af behandling.

12. Med høj medicinsk risiko på grund af alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, såsom:

    ukontrolleret hypertension, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens ≥ klasse 2 (se bilag 4 for graduering), ustabil angina pectoris, slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder, alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling, med undtagelse af atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær tachion der er blevet behandlet, og som patienten ikke længere er i risiko for at få alvorlig arytmi (f.eks. Wolff-Parkinson-White syndrom behandlet med kirurgisk ablation).

13. Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder skrumpelever, aktuelt alkoholmisbrug eller aktuel kendt aktiv infektion med hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.

    Aktiv infektion er defineret som at kræve behandling med antiviral terapi eller tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og/eller total Hb kerne antistof [anti-HBc]) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof). Medmindre det kræves af lokale regler, er patienter ikke forpligtet til at have HIV-, HCB- eller HCV-vurderinger ved screening, hvis disse vurderinger ikke tidligere er blevet udført.

    Patienter, der er positive for anti-HBc, er kun berettigede, hvis testen også er positiv for hepatitis B overfladeantistof [HbsAb] og polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HBV DNA.

    Patienter, der er positive for HCV-serologi, er kun kvalificerede, hvis testning for HCV-RNA er negativ.

14. Immunkompromitteret status på grund af aktuel kendt aktiv infektion med HIV eller på grund af brugen af ​​immunsuppressive terapier til andre tilstande.
15. Behov for aktuel kronisk kortikosteroidbehandling, specifikt dexamethason eller ≥ 10 mg prednison dagligt eller en tilsvarende dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider. Stabil brug (dvs. ingen ændring i dosis inden for 1 måned før dag 1 i cyklus 1) af inhalerede kortikosteroider er tilladt.
16. Forudgående knoglemarvstransplantation eller omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for otte uger.
17. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
18. Aktuelle maligniteter af andre typer, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet keglebiopsieret in situ karcinom i livmoderhalsen og basal- eller pladecellekarcinom i huden. Kræftoverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, har ingen tegn på denne sygdom i 3 år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er berettigede til forsøget.
19. Patienter, der har behov for daglig supplerende ilt
20. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.