未熟児における適応外薬の母集団 PK/PD (DINO)

背景 医薬品の約 60% は、新生児集中治療室 (NICU) の重篤な新生児に適応外で使用されています。 これは、未熟な排泄経路のためにこれらの薬剤の薬物動態が異なる可能性がある早産の新生児にさらに当てはまります。 これらの薬剤の多くの有効性と安全性に関する十分なデータが不足しているため、これらの薬剤のエビデンスに基づく投薬ガイドラインを作成することが困難になっています。 したがって、この集団での薬物研究に対する衝動は非常に重要です。 未熟児における薬物の薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 特性は、正期産児、年長の子供、および成人に見られる特性とは異なります。 これらの違いは、とりわけ、身体組成の違い、腎排泄系の未熟さ、肝臓および他の臓器機能の代謝経路、ならびに未熟な薬物受容体および輸送体によって引き起こされます。 出生後、これらの機能の多くが急速に発達するため、生後数週間で投薬ガイドラインを頻繁に調整する必要があります。 年齢と体格に加えて、併存疾患、薬物の同時投与、および遺伝的異質性が、未熟児の薬物動態および薬力学におけるこの広範な個人間変動にさらに寄与する可能性があります。 (極度の) 早産児における薬物投与の証拠に基づくデータが決定的に不足しています。

目的 最近、母集団の PK/PD モデリングとシミュレーション研究により、被験者数が限られている子供向けのエビデンスに基づいた個別化された投与スキームの開発が可能になり、薬物の安全性と有効性が向上しました。 薬剤の薬物動態の変動性が最も高く、最適な投与量を強調する適切なデータが非常に不足している、最も重症な未熟児集団における PK/PD モデリングの適用は、合理的で個別化された安全な投与法の開発に貢献する可能性があります。レジメン。

この研究は、重篤な未熟児に使用される適応外薬の薬物動態、安全性、および有効性に関する情報を提供します: ドキサプラム、フェンタニル、ミダゾラム、パラセタモール、フェノバルビタール、シルデナフィル、レベチラセタム、イブプロフェン、およびフルコナゾール (PK についてのみ研究)。 PK/PD 分析は、(適応された) 投薬ガイドラインをもたらし、ケアの質と費用効率の改善に貢献します。 さらに、乾燥血液スポット (DBS) 分析の開発は、従来の患者ケアのための低侵襲法として、また子供の薬理学的研究を行うために、これらの薬物について調査されています。 適応された用量ガイドラインは、NKFK と協力して臨床診療に直接導入されます。 したがって、この研究は、関心のある薬物について十分なデータを収集できるように、多施設観察研究として設計されています。

設計 これは、パラセタモール、フェンタニル、ミダゾラム、フェノバルビタール、ドキサプラム、レベチラセタム、シルデナフィル、イブプロフェン、およびフルコナゾールの薬物動態と薬力学に関する前向き観察多施設研究であり、標準プロトコルに従って早産児に定期的に投与されます。 治療計画は、現在のガイドラインに従って、担当医の裁量に任されています。 この試験中、限られた数の追加の血液サンプルが薬物動態分析のために参加者から採取されますが、4 週間の期間中に総血液量の 3% を超えることはなく、一度に 1% を超えることはありません。

オランダでは、32 週未満のすべての未熟児が 2 歳で小児科医の診察を受けて成長と発達をチェックするのが標準的なケアです。 出産時に入院した病院のデイケアクリニックを訪問することで、心理的および神経発達の標準化されたテストだけでなく、成長と生理学的発達に関する定性的データを収集することができます.収集されたデータにより、被験者のより良い説明を得ることができます.私たちの研究では、研究された薬の安全性をさらに判断します。

人口 参加NICUの1つに入院している、在胎週数が32週未満で生まれたすべての早産児は、含める資格があります。 参加部門はすべてレベルⅢの新生児集中治療室です。 3 つは学術病院 (ロッテルダム、ナイメーヘン、マーストリヒト) にあり、1 つは非学術病院 (Veldhoven) にあります。 4 つの NICU に入院した患者は、在胎週数 (24 ～ 42 週) の先天性および出生時の両方の新生児で構成されています。 入院患者は全員、集中治療またはハイケア治療が必要です。 ほとんどの患者は生後 1 日目に入院しますが、生後 14 日未満で NICU に紹介されることもあります。

結果

主な研究パラメーター/研究の結果:

1) 9 種類の薬剤すべての薬物動態エンドポイントは、分布量でのクリアランスです。

二次試験のパラメーター/試験の結果 (該当する場合):

パラセタモール、フェンタニル、ミダゾラム、フェノバルビタール、ドキサプラム、レベチラセタム、シルデナフィルの薬力学は、含まれるすべての早産児で調査されます。 フルコナゾールは、薬物動態についてのみ研究されます。 薬物の薬物特異的効果（例： モルヒネの疼痛スコア、ドーパミンの血圧）、副作用、および罹患率と転帰に対する短期的な影響が分析されます。 7 PK/PD 試験薬の追加の薬力学的エンドポイントは、目的の効果に関連する各薬物の薬物目標濃度です。

薬の効果を測定するパラメータ:

1. 鎮痛剤として使用されるフェンタニルおよびパラセタモール。臨床エンドポイントは、検証済みの COMFORTneo スケールおよび NRS (数値評価スケール) スケールによって定期的に測定される疼痛緩和です。
2. 抗けいれん薬として使用されるミダゾラム、フェノバルビタール、およびレベチラセタム; 臨床的エンドポイントは、振幅統合 EEG (aEEG) を使用した脳機能モニタリングによって測定されるけいれんの制御です。
3. 気管内挿管時に鎮静薬として使用されるミダゾラムとフェンタニル; 臨床エンドポイントは、挿管準備スコア (IRS) および質的挿管スコアと鎮静スコアです。
4. 介護時に鎮静剤として使用されるミダゾラムとフェンタニルは、COMFORTneoスケールで測定されます。
5. 新生児無呼吸の治療薬として使用されるドクサプラム。臨床的エンドポイントは、失敗した場合の新生児無呼吸と気管内挿管の制御です。 最初のエンドポイントは、最新のモニタリング技術によって測定できます。この技術では、治療開始後に保存された中央のモニタリング後データが、無呼吸の減少または排除に対するドキサプラムの効果を明らかにします。
6. シルデナフィル、PH（肺高血圧症）の治療薬。臨床的エンドポイントは、換気補助のレベル、酸素必要量 (反復酸素化指数分析)、および BPD (気管支肺異形成) の発生です。
7. イブプロフェンは動脈管開存 (PDA) を閉鎖するために、さまざまな投与量で、動員部位に経口および静脈内投与するために使用されます。 エンドポイントは、心臓超音波によって測定されます: 管閉鎖 (はい/いいえ)、管の直径と LA/AO 比

調査対象の薬物の PD および PK パラメータの患者間および患者内変動性。 この変動性に影響を与えるパラメータが特定されます。

三次転帰:

1. 新生児における将来の薬物動態研究を実施するための低侵襲の乾燥血液スポット分析法の開発。 乾燥血液スポットサンプル中の薬物の測定濃度は、現在検証されている標準的な方法であるバイアル中の血液サンプルの濃度と比較されます。 DBSメソッドの有効性はエンドポイントになります。
2. 調査対象の薬物の代謝に関与する特定の多型の影響。