Populations-PK/PD von Off-Label-Medikamenten bei Frühgeborenen (DINO)

HINTERGRUND Ungefähr 60 % der Medikamente werden Off-Label bei kritisch kranken Neugeborenen auf Neugeborenen-Intensivstationen (NICU) verwendet. Dies gilt umso mehr für Frühgeborene, bei denen die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe aufgrund unreifer Eliminationswege unterschiedlich sein kann. Der Mangel an ausreichenden Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit vieler dieser Medikamente macht es schwierig, evidenzbasierte Dosierungsrichtlinien für diese Mittel zu haben. Daher ist der Drang zur Arzneimittelforschung in dieser Bevölkerungsgruppe von großer Bedeutung. Die pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften von Arzneimitteln bei Frühgeborenen unterscheiden sich von den Eigenschaften, die bei termingerechten Neugeborenen, älteren Kindern und Erwachsenen gefunden werden. Diese Unterschiede werden unter anderem durch eine unterschiedliche Körperzusammensetzung, durch Unreife der renalen Ausscheidungssysteme, der Stoffwechselwege in der Leber und anderer Organfunktionen sowie unreife Arzneimittelrezeptoren und -transporter verursacht. Viele dieser Funktionen entwickeln sich nach der Geburt rasant, was eine häufige Anpassung der Dosierungsrichtlinien in den ersten Lebenswochen erforderlich macht. Neben Alter und Größe können Komorbidität, gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln und genetische Heterogenität weiter zu dieser umfangreichen interindividuellen Variabilität in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Frühgeborenen beitragen. Es besteht ein kritischer Mangel an evidenzbasierten Daten zur Arzneimitteldosierung bei (extrem) Frühgeborenen.

ZIEL Kürzlich haben Populations-PK/PD-Modellierungs- und Simulationsstudien die Entwicklung evidenzbasierter individualisierter Dosierungsschemata für Kinder mit einer begrenzten Anzahl von Probanden ermöglicht, wodurch die Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit verbessert wurden. Die Anwendung der PK/PD-Modellierung in der am schwersten erkrankten Population von Frühgeborenen mit der höchsten Variabilität in der Pharmakokinetik von Arzneimitteln und dem größten Mangel an adäquaten Daten zur Untermauerung einer optimalen Dosierung kann zur Entwicklung einer rationalen, individualisierten und sicheren Dosierung beitragen Therapien.

Diese Studie wird Informationen über die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Off-Label-Medikamenten liefern, die bei kritisch kranken Frühgeborenen verwendet werden: Doxapram, Fentanyl, Midazolam, Paracetamol, Phenobarbital, Sildenafil, Levetiracetam, Ibuprofen und Fluconazol (nur für die PK untersucht). Die PK/PD-Analyse wird zu (angepassten) Dosierungsrichtlinien führen und damit zur Verbesserung der Versorgungsqualität und Kosteneffizienz beitragen. Darüber hinaus wird die Entwicklung der Dried Blood Spot (DBS)-Analyse für diese Medikamente als minimal-invasive Methode zur konventionellen Patientenversorgung und zur Durchführung pharmakologischer Studien bei Kindern untersucht. Die angepassten Dosierungsrichtlinien werden in Zusammenarbeit mit dem NKFK direkt in die klinische Praxis umgesetzt. Daher ist die Studie als beobachtende multizentrische Studie angelegt, um ausreichend Daten für die interessierenden Medikamente sammeln zu können.

DESIGN Dies ist eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Paracetamol, Fentanyl, Midazolam, Phenobarbital, Doxapram, Levetiracetam, Sildenafil, Ibuprofen und Fluconazol, die Frühgeborenen gemäß Standardprotokollen routinemäßig verabreicht werden. Das Behandlungsschema liegt im Ermessen des behandelnden Arztes gemäß den aktuellen Richtlinien. Während dieser Studie wird den Teilnehmern eine begrenzte Anzahl zusätzlicher Blutproben für die pharmakokinetische Analyse entnommen, die niemals 3 % des gesamten Blutvolumens während eines Zeitraums von vier Wochen oder 1 % zu einem einzelnen Zeitpunkt überschreiten.

In den Niederlanden ist es Standard, dass alle Frühgeborenen unter 32 Wochen im Alter von zwei Jahren vom Kinderarzt untersucht werden, um Wachstum und Entwicklung zu überprüfen. Der Besuch in der Tagesklinik des Geburtsklinikums ermöglicht es uns, qualitative Daten zu Wachstum und physiologischer Entwicklung sowie aus psychologischen und neurologischen standardisierten Tests zu erheben. Die gesammelten Daten ermöglichen uns eine bessere Beschreibung der Probanden in unserer Studie und um die Sicherheit der untersuchten Medikamente weiter zu bestimmen.

POPULATION Alle Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von < 32 Wochen, die auf einer der teilnehmenden NICUs aufgenommen werden, kommen für die Aufnahme in Frage. Die teilnehmenden Abteilungen sind alle Neugeborenen-Intensivstationen der Stufe III. Drei befinden sich in einem akademischen Krankenhaus (Rotterdam, Nijmegen und Maastricht) und eines in einem nicht-akademischen Krankenhaus (Veldhoven). Die Patienten, die auf den 4 NICUs aufgenommen werden, bestehen sowohl aus angeborenen als auch ausgeborenen Neugeborenen mit unterschiedlichem Gestationsalter (24–42 Wochen). Alle aufgenommenen Patienten benötigen eine Intensiv- oder High-Care-Behandlung. Die meisten Patientinnen werden am ersten postnatalen Tag aufgenommen, aber manchmal werden sie in einem höheren postnatalen Alter (<14 Tage) auf die neonatologische Intensivstation überwiesen.

ERGEBNIS

Primäre Studienparameter/Ergebnis der Studie:

1) Pharmakokinetische Endpunkte für alle 9 Medikamente sind Clearance und Verteilungsvolumen.

Sekundäre Studienparameter/Ergebnis der Studie (falls zutreffend):

Die Pharmakodynamik von Paracetamol, Fentanyl, Midazolam, Phenobarbital, Doxapram, Levetiracetam und Sildenafil wird bei allen eingeschlossenen Frühgeborenen untersucht. Fluconazol wird nur im Hinblick auf die Pharmakokinetik untersucht. Arzneimittelspezifische Wirkungen von Arzneimitteln (z. Schmerzscores für Morphin, Blutdruck für Dopamin) sowie Nebenwirkungen und Kurzzeiteffekte auf Morbidität und Outcome werden analysiert. Ein zusätzlicher pharmakodynamischer Endpunkt für die 7 PK/PD-Studienmedikamente ist die Medikamentenzielkonzentration für jedes Medikament, die mit der gewünschten Wirkung in Beziehung steht.

Die Parameter zur Messung der Wirkung der Medikamente:

1. Fentanyl und Paracetamol, die als Analgetika verwendet werden; Der klinische Endpunkt ist die Schmerzlinderung, die routinemäßig anhand der validierten COMFORTneo-Skala und der NRS-Skala (Numeric Rating Scale) gemessen wird.
2. Midazolam, Phenobarbital und Levetiracetam, die als Antikonvulsiva verwendet werden; klinischer Endpunkt ist die Krampfkontrolle, gemessen durch zerebrale Funktionsüberwachung mittels amplitudenintegriertem EEG (aEEG).
3. Midazolam und Fentanyl, verwendet als Beruhigungsmittel während der endotrachealen Intubation; klinischer Endpunkt ist der Intubation Readiness Score (IRS) und ein qualitativer Intubations-Score und Sedierungs-Score.
4. Midazolam und Fentanyl, die als Beruhigungsmittel während der Pflege verwendet werden, werden mit der COMFORTneo-Skala gemessen.
5. Doxapram, zur Behandlung von Neugeborenen-Apnoe; Der klinische Endpunkt ist die Kontrolle der Neugeborenen-Apnoe und der endotrachealen Intubation im Falle eines Versagens. Der erste Endpunkt kann durch moderne Monitoring-Technologie gemessen werden, bei der zentrale Post-Monitoring-Daten, die nach Beginn der Behandlung gespeichert werden, die Wirkung von Doxapram auf die Verringerung oder Beseitigung von Apnoen aufzeigen.
6. Sildenafil, eine Behandlung für PH (pulmonale Hypertonie); klinische Endpunkte sind die Höhe der Beatmungsunterstützung, der Sauerstoffbedarf (wiederholte Oxygenierungsindexanalysen) und die Entwicklung einer BPD (bronchopulmonale Dysplasie).
7. Ibuprofen wird zum Verschluss des persistierenden Ductus arteriosus (PDA) in unterschiedlichen Dosierungen oral und intravenös an den Rekrutierungsstellen eingesetzt. Endpunkte werden durch Herzultraschall gemessen: Ductusverschluss (ja/nein), Ductusdurchmesser und LA/AO-Verhältnis

Inter-- und intra-patient Variabilität der PD- und PK-Parameter der zu untersuchenden Medikamente. Parameter, die sich auf diese Variabilität auswirken, werden identifiziert.

Tertiärergebnis:

1. Entwicklung einer minimalinvasiven Analysemethode für getrocknete Blutflecken zur Durchführung zukünftiger pharmakokinetischer Studien bei Neugeborenen. Die gemessene Konzentration der Drogen in den getrockneten Blutproben wird mit der Konzentration der Blutproben im Fläschchen verglichen, was die derzeit validierte Standardmethode ist. Die Gültigkeit der DBS-Methode wird der Endpunkt sein.
2. Einfluss spezifischer Polymorphismen, die am Metabolismus der untersuchten Medikamente beteiligt sind.