A koraszülötteknél az off-label drogok populációja PK/PD (DINO)

HÁTTÉR Az újszülött intenzív osztályokon (NICU) kritikus állapotú újszülötteknél a gyógyszerek hozzávetőleg 60%-át nem rendeltetésszerűen használják. Ez még inkább igaz a koraszülött újszülöttekre, akiknél ezen szerek farmakokinetikája eltérő lehet az éretlen eliminációs útvonalak miatt. Számos ilyen gyógyszer hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó elegendő adat hiánya megnehezíti az ilyen szerekre vonatkozó bizonyítékokon alapuló adagolási irányelvek kidolgozását. Ezért ebben a populációban rendkívül fontos a gyógyszerkutatás iránti késztetés. A koraszülötteknél alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikai (PK) és farmakodinámiás (PD) jellemzői eltérnek az idős újszülöttek, idősebb gyermekek és felnőttek jellemzőitől. Ezeket a különbségeket többek között az eltérő testösszetétel, a vese kiválasztási rendszerek éretlensége, a májban és más szervfunkciókban zajló metabolikus útvonalak, valamint az éretlen gyógyszerreceptorok és transzporterek okozzák. Születés után e funkciók közül sok gyorsan fejlődik, ami szükségessé teszi az adagolási irányelvek gyakori módosítását az élet első heteiben. Az életkor és a méret mellett a társbetegségek, a gyógyszerek együttes alkalmazása és a genetikai heterogenitás is hozzájárulhat a koraszülöttek farmakokinetikájában és farmakodinamikájában tapasztalható kiterjedt, egyének közötti variabilitáshoz. Kritikusan hiányoznak a bizonyítékokon alapuló adatok a (szélsőségesen) koraszülöttek gyógyszeradagolásáról.

CÉLKITŰZÉS A közelmúltban a populációs PK/PD modellezési és szimulációs vizsgálatok lehetővé tették bizonyítékokon alapuló, egyénre szabott adagolási sémák kidolgozását korlátozott számú alanyú gyermekek számára, így javítva a gyógyszerbiztonságot és -hatékonyságot. A PK/PD modellezés alkalmazása a legkritikusabb állapotú koraszülöttek populációjában, a gyógyszerek farmakokinetikájában a legnagyobb variabilitással és az optimális adagolást alátámasztó megfelelő adatok legnagyobb hiányával hozzájárulhat a racionális, személyre szabott és biztonságos adagolás kialakításához. kúrák.

Ez a tanulmány tájékoztatást nyújt a kritikus állapotú koraszülötteknél használt, nem jelzett gyógyszerek farmakokinetikájáról, biztonságosságáról és hatékonyságáról: doxapram, fentanil, midazolam, paracetamol, fenobarbitál, szildenafil, levetiracetám, ibuprofén és flukonazol (csak a farmakokinetikai vizsgálatokat). A PK/PD elemzés (adaptált) adagolási irányelveket eredményez, így hozzájárul az ellátás minőségének és a költséghatékonyság javításához. Ezen túlmenően ezekre a gyógyszerekre a szárított vérfolt (DBS) analízis kidolgozását vizsgálják, mint minimálisan invazív módszert a hagyományos betegellátásban és a gyermekeknél végzett farmakológiai vizsgálatokban. Az adaptált adagolási irányelvek az NKFK-val együttműködve közvetlenül a klinikai gyakorlatba kerülnek. Ezért a tanulmányt megfigyeléses, többközpontú vizsgálatnak tervezték, hogy elegendő adatot gyűjtsön a kérdéses gyógyszerekről.

TERVEZÉS Ez egy prospektív megfigyeléses, multicentrikus vizsgálat a koraszülöttek standard protokollja szerint rutinszerűen alkalmazott paracetamol, fentanil, midazolam, fenobarbitál, doxapram, levetiracetám, szildenafil, ibuprofen és flukonazol farmakokinetikájára és farmakodinamikájára. A kezelési rendet a kezelőorvos dönti el, az érvényes irányelveknek megfelelően. A vizsgálat során korlátozott számú további vérmintát vesznek a résztvevőktől farmakokinetikai elemzés céljából, amelyek soha nem haladják meg a teljes vértérfogat 3%-át bármely négyhetes időszak alatt vagy 1%-át egyetlen időpontban sem.

Hollandiában minden koraszülött, 32 hetesnél fiatalabb csecsemő szokásos ellátása, hogy két éves korukban a gyermekorvos látogassa meg a növekedést és fejlődést. Születéskor a kórház napközi klinikáján tett látogatás lehetővé teszi, hogy minőségi adatokat gyűjtsünk a növekedésről és fiziológiai fejlődésről, valamint pszichológiai és idegrendszeri fejlődési standardizált tesztekből. Az összegyűjtött adatok lehetővé teszik az alanyok jobb leírását. vizsgálatunkban, valamint a vizsgált gyógyszerek biztonságosságának további meghatározása érdekében.

POPULÁCIÓ Minden olyan koraszülött, aki 32 hetesnél fiatalabb, és akit felvesznek valamelyik részt vevő NICU-ba, jogosult a felvételre. A résztvevő osztályok mindegyike III. szintű Újszülött Intenzív Osztály. Három akadémiai kórházban (Rotterdam, Nijmegen és Maastricht), egy pedig nem akadémiai kórházban (Veldhoven) található. A 4 NICU-ba felvett betegek különböző terhességi korú (24-42 hét) veleszületett és született újszülöttekből állnak. Minden felvett beteg intenzív vagy magas fokú kezelést igényel. A legtöbb beteget az első posztnatális napon veszik fel, de néha a szülés utáni idősebb korban (<14 nap) beutalják a NICU-ra.

EREDMÉNY

Elsődleges vizsgálati paraméterek/a vizsgálat eredménye:

1) Mind a 9 gyógyszer farmakokinetikai végpontja a clearance és a megoszlási térfogat.

Másodlagos vizsgálati paraméterek/a vizsgálat eredménye (adott esetben):

A paracetamol, a fentanil, a midazolám, a fenobarbitál, a doxapram, a levetiracetám és a szildenafil farmakodinamikáját minden bevont koraszülöttnél megvizsgálják. A flukonazolt csak a farmakokinetikája szempontjából vizsgálják. A gyógyszerek gyógyszerspecifikus hatásai (pl. A morfiumra vonatkozó fájdalompontszámokat, a dopaminra a vérnyomást), valamint a mellékhatásokat és a morbiditásra és kimenetelre gyakorolt ​​rövid távú hatásokat elemzik. A 7 PK/PD vizsgálati gyógyszer további farmakodinámiás végpontja minden egyes gyógyszernél a kívánt hatáshoz kapcsolódó célkoncentráció.

A gyógyszerek hatásának mérésére szolgáló paraméterek:

1. fájdalomcsillapítóként használt fentanil és paracetamol; A klinikai végpont a fájdalomcsillapítás, amelyet rutinszerűen a validált COMFORTneo skála és az NRS (numerikus értékelési skála) skála mér.
2. Midazolam, fenobarbitál és levetiracetám, görcsoldó gyógyszerként használatos; a klinikai végpont a görcsök kontrollja, amelyet agyi funkció-monitorozással mérnek amplitúdóba integrált EEG (aEEG) segítségével.
3. Midazolam és fentanil, amelyet nyugtatóként használnak az endotracheális intubáció során; klinikai végpont az intubációs készenléti pontszám (IRS), valamint a kvalitatív intubációs pontszám és a szedációs pontszám.
4. Az ápolás során nyugtatóként használt midazolámot és fentanilt a COMFORTneo skála méri.
5. Doxapram, újszülöttkori apnoe kezelésére használatos; klinikai végpontja az újszülöttkori apnoe és az endotrachealis intubáció ellenőrzése sikertelenség esetén. Az első végpont a modern monitorozási technológiával mérhető, amelyben a kezelés megkezdése után tárolt központi utómonitorozási adatok feltárják a doxapram hatását az apnoék csökkentésére vagy megszüntetésére.
6. szildenafil, a PH (pulmonális hipertónia) kezelésére szolgáló gyógyszer; klinikai végpontok a lélegeztetési támogatás szintje, az oxigénigény (ismétlődő oxigenizációs index elemzések) és a BPD (broncho pulmonalis dysplasia) kialakulása.
7. Az ibuprofént a nyitott ductus arteriosus (PDA) lezárására használják különböző dózisokban, szájon át és intravénásan a felvételi helyeken. A végpontokat szív ultrahanggal mérjük: ductus záródás (igen/nem), ductus átmérő és LA/AO arány

A vizsgálandó gyógyszerek PD és PK paramétereinek inter- és intra-beteg variabilitása. A rendszer azonosítja azokat a paramétereket, amelyek hatással vannak erre a változékonyságra.

Harmadlagos eredmény:

1. Minimálisan invazív, szárított vérfolt elemzési módszer kidolgozása újszülöttek jövőbeni farmakokinetikai vizsgálatára. A szárított vérfoltmintákban mért gyógyszerkoncentrációt összehasonlítjuk a fiolában lévő vérminták koncentrációjával, amely a jelenleg validált standard módszer. A DBS-módszer érvényessége lesz a végpont.
2. A vizsgált gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó specifikus polimorfizmusok hatása.