Populaatio PK/PD Off Label -lääkkeiden keskosissa (DINO)

TAUSTA Noin 60 % lääkkeistä käytetään ohjeiden mukaan kriittisesti sairailla vastasyntyneillä vastasyntyneiden tehohoitoyksiköissä (NICU). Tämä pätee vielä enemmän ennenaikaisesti syntyneille vastasyntyneille, joilla näiden aineiden farmakokinetiikka voi olla erilainen epäkypsistä eliminaatioreiteistä johtuen. Riittävien tietojen puute monien näiden lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta vaikeuttaa näyttöön perustuvien annosteluohjeiden saamista näille aineille. Siksi tarve huumetutkimukseen tässä väestössä on erittäin tärkeä. Keskosten lääkkeiden farmakokineettiset (PK) ja farmakodynaamiset (PD) ominaisuudet eroavat ominaisuuksista, joita esiintyy vastasyntyneillä, vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Nämä erot johtuvat muun muassa erilaisesta kehon koostumuksesta, munuaisten eritysjärjestelmien epäkypsyydestä, maksan ja muiden elinten toimintojen aineenvaihduntareiteistä sekä epäkypsistä lääkereseptoreista ja -kuljettajista. Synnytyksen jälkeen monet näistä toiminnoista kehittyvät nopeasti, minkä vuoksi annostusohjeita on mukautettava usein ensimmäisten elinviikkojen aikana. Iän ja koon lisäksi samanaikainen sairaus, lääkkeiden samanaikainen käyttö ja geneettinen heterogeenisuus voivat edelleen myötävaikuttaa tähän laajaan yksilöiden väliseen vaihteluun keskosten farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa. Näyttöön perustuvista tiedoista (erittäin) keskosten lääkkeiden annostelusta on kriittinen puute.

TAVOITE Viime aikoina populaation PK/PD-mallinnus- ja simulaatiotutkimukset ovat mahdollistaneet näyttöön perustuvien yksilöllisten annostusjärjestelmien kehittämisen lapsille, joilla on rajoitettu määrä koehenkilöitä, mikä on parantanut lääkkeiden turvallisuutta ja tehoa. PK/PD-mallinnuksen soveltaminen kriittisesti sairaimmassa keskosten populaatiossa, jossa lääkkeiden farmakokinetiikassa on suurin vaihtelu ja suurin puute optimaalista annostusta tukevasta riittävästä tiedosta, voi edistää järkevän, yksilöllisen ja turvallisen annostuksen kehittämistä. hoito-ohjelmat.

Tämä tutkimus antaa tietoa kriittisesti sairailla keskosilla käytettävien poikkeavien lääkkeiden farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja tehokkuudesta: doksapraami, fentanyyli, midatsolaami, parasetamoli, fenobarbitaali, sildenafiili, levetirasetaami, ibuprofeeni ja flukonatsoli (tutkittiin vain farmakokinetiikkaa varten). PK/PD-analyysi johtaa (mukautettuihin) annostusohjeisiin, mikä osaltaan parantaa hoidon laatua ja kustannustehokkuutta. Lisäksi näille lääkkeille tutkitaan DBS (Dried Blood Spot) -analyysin kehitystä minimaalisesti invasiivisena menetelmänä tavanomaiseen potilaiden hoitoon ja farmakologisten tutkimusten tekemiseen lapsille. Mukautetut annostusohjeet toteutetaan suoraan kliiniseen käytäntöön yhteistyössä NKFK:n kanssa. Siksi tutkimus on suunniteltu havainnoivaksi monikeskustutkimukseksi, jotta voidaan kerätä riittävästi tietoa kiinnostavista lääkkeistä.

SUUNNITTELU Tämä on prospektiivinen havainnollinen monikeskustutkimus parasetamolin, fentanyylin, midatsolaamin, fenobarbitaalin, doksapraamin, levetirasetaamin, sildenafiilin, ibuprofeenin ja flukonatsolin farmakokinetiikasta ja farmakodynamiikasta, joita annetaan rutiininomaisesti keskosille standardiprotokollan mukaisesti. Hoito-ohjelma jätetään hoitavan lääkärin päätettäväksi voimassa olevien ohjeiden mukaisesti. Tämän tutkimuksen aikana osallistujilta otetaan rajoitettu määrä ylimääräisiä verinäytteitä farmakokineettistä analyysiä varten, ei koskaan yli 3 % veren kokonaistilavuudesta minkään neljän viikon aikana tai 1 % kerrallaan.

Alankomaissa on tavanomaista hoitoa kaikille alle 32 viikon ikäisille ennenaikaisesti syntyneille vauvoille kahden vuoden iässä lastenlääkärin vastaanotolle kasvun ja kehityksen tarkistamiseksi. Sairaalan päivähoitoklinikalla käynti synnytyksen yhteydessä mahdollistaa laadullisen tiedon keräämisen kasvusta ja fysiologisesta kehityksestä sekä psykologisista ja hermoston kehitystä koskevista standardoiduista testeistä. Kerättyjen tietojen avulla voimme saada paremman kuvauksen koehenkilöistä tutkimuksessamme ja tutkittujen lääkkeiden turvallisuuden edelleen määrittämiseksi.

VÄESTÖ Kaikki alle 32 viikkoa syntyneet keskoset, jotka on otettu johonkin osallistuvista NICU:ista, ovat oikeutettuja mukaan. Osallistuvat osastot ovat tason III vastasyntyneiden tehohoitoyksiköitä. Kolme sijaitsee akateemisessa sairaalassa (Rotterdam, Nijmegen ja Maastricht) ja yksi ei-akateemisessa sairaalassa (Veldhoven). Neljään NICU:hun otetut potilaat koostuvat sekä synnynnäisistä että synnynnäisistä vastasyntyneistä, joilla on eri raskausikä (24–42 viikkoa). Kaikki hoitoon tulleet potilaat tarvitsevat teho- tai korkeahoitohoitoa. Useimmat potilaat otetaan hoitoon ensimmäisenä synnytyksen jälkeisenä päivänä, mutta joskus heidät ohjataan vanhemmassa synnytyksen jälkeisessä iässä (alle 14 päivää) NICU:hun.

TULOKSET

Tutkimuksen ensisijaiset parametrit/tutkimuksen tulos:

1) Kaikkien 9 lääkkeen farmakokineettiset päätepisteet ovat puhdistuma ja jakautumistilavuus.

Toissijaiset tutkimusparametrit/tutkimuksen tulos (tarvittaessa):

Parasetamolin, fentanyylin, midatsolaamin, fenobarbitaalin, doksapraamin, levetirasetaamin ja sildenafiilin farmakodynamiikkaa tutkitaan kaikissa mukana olevissa keskosissa. Flukonatsolin farmakokinetiikkaa tutkitaan vain. Lääkkeiden lääkespesifiset vaikutukset (esim. Kipupisteet morfiinille, verenpaine dopamiinille) sekä sivuvaikutuksia ja lyhytaikaisia ​​vaikutuksia sairastuvuuteen ja lopputulokseen analysoidaan. Muut farmakodynaamiset päätepisteet 7 PK/PD-tutkimuslääkkeelle ovat kunkin lääkkeen tavoitepitoisuus, joka liittyy haluttuun vaikutukseen.

Parametrit lääkkeiden vaikutuksen mittaamiseksi:

1. Fentanyyli ja parasetamoli, käytetään kipulääkkeinä; kliininen päätepiste on kivun lievitys, joka mitataan rutiininomaisesti validoidulla COMFORTneo-asteikolla ja NRS-asteikolla (numeerinen arviointiasteikko).
2. Midatsolaami, fenobarbitaali ja levetirasetaami, joita käytetään antikonvulsiivisina lääkkeinä; kliininen päätetapahtuma on kouristusten hallinta mitattuna aivotoiminnan monitoroinnilla käyttämällä amplitudi-integroitua EEG:tä (aEEG).
3. Midatsolaami ja fentanyyli, joita käytetään rauhoittavana lääkkeenä endotrakeaalisen intubaation aikana; kliininen päätepiste on intubaatiovalmiuspisteet (IRS) ja kvalitatiivinen intubaatiopisteet ja sedaatiopisteet.
4. Hoidon aikana rauhoittavana lääkkeenä käytetty midatsolaami ja fentanyyli mitataan COMFORTneo-asteikolla.
5. Doksapraami, jota käytetään vastasyntyneiden apnean hoitoon; kliininen päätetapahtuma on vastasyntyneen apnean hallinta ja endotrakeaalinen intubaatio epäonnistumisen sattuessa. Ensimmäinen päätepiste voidaan mitata nykyaikaisella seurantatekniikalla, jossa hoidon aloittamisen jälkeen tallennetut keskitetyt jälkiseurantatiedot paljastavat doksapraamin vaikutuksen apneoiden vähentämiseen tai poistamiseen.
6. Sildenafiili, keuhkoverenpainetaudin (PH) hoito; kliiniset päätepisteet ovat hengitystuen taso, hapentarve (toistuvat hapetusindeksianalyysit) ja BPD (bronkokeuhkodysplasia) kehitys.
7. Ibuprofeenia käytetään valtimotiehyen (PDA) sulkemiseen eri annoksilla, suun kautta ja laskimonsisäisesti rekrytointikohdissa. Päätepisteet mitataan sydämen ultraäänellä: kanavan sulkeutuminen (kyllä/ei), kanavan halkaisija ja LA/AO-suhde

Tutkittavien lääkkeiden PD- ja PK-parametrien välinen ja potilaiden välinen vaihtelu. Tähän vaihteluun vaikuttavat parametrit tunnistetaan.

Kolmannen asteen tulos:

1. Minimaalisesti invasiivisen kuivatun veripisteen analyysimenetelmän kehittäminen vastasyntyneiden farmakokineettisten tutkimusten suorittamiseen tulevaisuudessa. Kuivatuissa veripistenäytteissä mitattua lääkeainepitoisuutta verrataan injektiopullossa olevien verinäytteiden pitoisuuteen, joka on nykyinen validoitu standardimenetelmä. DBS-menetelmän kelpoisuus on päätepiste.
2. Tutkittujen lääkkeiden metaboliaan osallistuvien spesifisten polymorfismien vaikutus.