População PK/PD de Medicamentos Off Label em Recém-Nascidos Prematuros (DINO)

ANTECEDENTES Aproximadamente 60% dos medicamentos são usados ​​off-label em neonatos gravemente enfermos nas Unidades de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN). Isso é ainda mais verdadeiro para recém-nascidos pré-termo, nos quais a farmacocinética desses agentes pode ser diferente devido a vias de eliminação imaturas. A falta de dados suficientes sobre eficácia e segurança de muitos desses medicamentos torna difícil ter diretrizes de dosagem baseadas em evidências para esses agentes. Portanto, o desejo de pesquisa de drogas nesta população é de grande importância. As características farmacocinéticas (PK) e farmacodinâmicas (PD) dos medicamentos em prematuros são diferentes das características encontradas em recém-nascidos a termo, crianças mais velhas e adultos. Essas diferenças são causadas, entre outras coisas, por uma composição corporal diferente, pela imaturidade dos sistemas de excreção renal, pelas vias metabólicas no fígado e outras funções orgânicas, bem como receptores e transportadores de drogas imaturos. Após o nascimento, há um rápido desenvolvimento de muitas dessas funções, necessitando de adaptação frequente das diretrizes de dosagem nas primeiras semanas de vida. Além da idade e tamanho, a comorbidade, a coadministração de medicamentos e a heterogeneidade genética podem contribuir ainda mais para essa extensa variabilidade interindividual na farmacocinética e farmacodinâmica de bebês prematuros. Há uma falta crítica de dados baseados em evidências sobre a dosagem de medicamentos em neonatos (extremamente) prematuros.

OBJETIVO Recentemente, estudos de modelagem e simulação de PK/PD populacionais permitiram o desenvolvimento de esquemas de dosagem individualizados baseados em evidências para crianças com um número limitado de indivíduos, melhorando assim a segurança e a eficácia dos medicamentos. A aplicação da modelagem PK/PD na população de prematuros mais gravemente enferma, com a maior variabilidade na farmacocinética das drogas e a maior falta de dados adequados que comprovem a dosagem ideal, pode contribuir para o desenvolvimento de uma dosagem racional, individualizada e segura regimes.

Este estudo fornecerá informações sobre a farmacocinética, segurança e eficácia de medicamentos off-label usados ​​em prematuros gravemente doentes: doxapram, fentanil, midazolam, paracetamol, fenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofeno e fluconazol (estudado apenas para o PK). A análise PK/PD resultará em orientações posológicas (adaptadas), contribuindo assim para uma melhoria na qualidade dos cuidados e na eficiência de custos. Além disso, o desenvolvimento da análise Dried Blood Spot (DBS) é investigado para esses medicamentos como um método minimamente invasivo para o atendimento convencional ao paciente e para a realização de estudos farmacológicos em crianças. As diretrizes de dosagem adaptadas serão implementadas diretamente na prática clínica em colaboração com o NKFK. Portanto, o estudo foi concebido como um estudo observacional multicêntrico para poder coletar dados suficientes para os medicamentos de interesse.

PROJETO Este é um estudo multicêntrico observacional prospectivo sobre a farmacocinética e farmacodinâmica de paracetamol, fentanil, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafil, ibuprofeno e fluconazol administrados rotineiramente a prematuros de acordo com protocolos padrão. O regime de tratamento é deixado ao critério do médico assistente, de acordo com as diretrizes atuais. Durante este estudo, um número limitado de amostras de sangue adicionais será coletado dos participantes para análise farmacocinética, nunca excedendo 3% do volume total de sangue durante qualquer período de quatro semanas ou 1% em um único momento.

É um cuidado padrão na Holanda que todos os bebês prematuros com menos de 32 semanas sejam vistos pelo pediatra aos dois anos de idade para uma verificação do crescimento e desenvolvimento. A visita à creche do hospital do seu internamento à nascença, permite-nos recolher dados qualitativos do crescimento e desenvolvimento fisiológico, bem como de testes padronizados psicológicos e de neurodesenvolvimento. Os dados recolhidos permitem-nos obter uma melhor descrição dos sujeitos em nosso estudo e para determinar ainda mais a segurança das drogas estudadas.

POPULAÇÃO Todos os bebês prematuros nascidos com idade gestacional < 32 semanas internados em uma das UTINs participantes são elegíveis para inclusão. Os departamentos participantes são todos Unidades de Terapia Intensiva Neonatal nível III. Três estão situados num hospital académico (Roterdão, Nijmegen e Maastricht) e um num hospital não académico (Veldhoven). Os pacientes admitidos nas 4 UTIN consistem em recém-nascidos e recém-nascidos com diferentes idades gestacionais (24--42 semanas). Todos os pacientes internados precisam de tratamento intensivo ou de alta assistência. A maioria dos pacientes será internada no primeiro dia pós-natal, mas às vezes são encaminhados para a UTIN em idades pós-natais mais avançadas (<14 dias).

RESULTADO

Parâmetros primários do estudo/resultado do estudo:

1) Os pontos finais farmacocinéticos para todos os 9 medicamentos são a depuração no volume de distribuição.

Parâmetros do estudo secundário/resultado do estudo (se aplicável):

A farmacodinâmica do paracetamol, fentanil, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam e sildenafil será explorada em todos os neonatos prematuros incluídos. O fluconazol será estudado apenas quanto à farmacocinética. Efeitos específicos de drogas de drogas (por exemplo, escores de dor para morfina, pressão arterial para dopamina), bem como efeitos colaterais e efeitos de curto prazo na morbidade e resultados serão analisados. Os pontos finais farmacodinâmicos adicionais para os 7 medicamentos do estudo PK/PD são a concentração alvo do medicamento para cada medicamento relacionado ao efeito desejado.

Os parâmetros para medir o efeito das drogas:

1. Fentanil e paracetamol, usados ​​como analgésicos; O desfecho clínico é o alívio da dor, medido rotineiramente pela escala COMFORTneo validada e pela escala NRS (escala de avaliação numérica).
2. Midazolam, fenobarbital e levetiracetam, usados ​​como drogas anticonvulsivantes; o desfecho clínico é o controle das convulsões, medido pelo Monitoramento da Função Cerebral usando EEG de amplitude integrada (aEEG).
3. Midazolam e fentanil, usados ​​como medicamento sedativo durante a intubação endotraqueal; o desfecho clínico é o escore de prontidão para intubação (IRS) e um escore qualitativo de intubação e escore de sedação.
4. O midazolam e o fentanil, utilizados como sedativos durante a assistência de enfermagem, são medidos pela escala COMFORTneo.
5. Doxapram, usado como tratamento para apnéia neonatal; O desfecho clínico é o controle da apneia neonatal e a intubação endotraqueal em caso de falha. O primeiro ponto final pode ser medido pela moderna tecnologia de monitoramento, na qual os dados centrais de pós-monitoramento armazenados após o início do tratamento revelarão o efeito do doxapram na redução ou eliminação das apneias.
6. Sildenafil, um tratamento para HP (hipertensão pulmonar); os parâmetros clínicos são nível de suporte ventilatório, necessidade de oxigênio (análises do índice de oxigenação repetitiva) e desenvolvimento de DBP (displasia broncopulmonar).
7. O ibuprofeno é usado para fechar a persistência do canal arterial (PCA) em diferentes dosagens, por via oral e intravenosa nos locais de recrutamento. Os pontos finais são medidos por ultrassom cardíaco: fechamento do canal (sim/não), diâmetro do canal e relação AE/AO

Variabilidade inter- e intra-paciente dos parâmetros PD e PK das drogas a serem investigadas. Parâmetros com efeito sobre esta variabilidade serão identificados.

Resultado terciário:

1. Desenvolvimento de um método minimamente invasivo de análise de manchas de sangue seco para realizar futuros estudos farmacocinéticos em recém-nascidos. A concentração medida das drogas nas amostras de sangue seco será comparada com a concentração das amostras de sangue no frasco, que é o método padrão validado atual. A validade do método DBS será o ponto final.
2. Influência de polimorfismos específicos envolvidos no metabolismo das drogas investigadas.