Population PK/PD af off-label lægemidler hos præmature nyfødte (DINO)

BAGGRUND Ca. 60 % af lægemidlerne bruges off-label til kritisk syge nyfødte på neonatale intensive afdelinger (NICU). Dette er endnu mere sandt for præmature fødte nyfødte, hvor farmakokinetikken af ​​disse midler kan være anderledes på grund af umodne eliminationsveje. Manglen på tilstrækkelige data om effektivitet og sikkerhed af mange af disse lægemidler gør det vanskeligt at have evidensbaserede doseringsvejledninger for disse midler. Derfor er trangen til lægemiddelforskning i denne befolkning af stor betydning. De farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) egenskaber af lægemidler hos præmature spædbørn er forskellige fra de karakteristika, der findes hos nyfødte, ældre børn og voksne. Disse forskelle er blandt andet forårsaget af en anderledes kropssammensætning, af umodenhed af de renale udskillelsessystemer, de metaboliske veje i leveren og andre organfunktioner samt umodne lægemiddelreceptorer og -transportører. Efter fødslen sker der en hurtig udvikling af mange af disse funktioner, hvilket nødvendiggør hyppig tilpasning af doseringsvejledningen i de første par uger af livet. Udover alder og størrelse kan co-morbiditet, co-administration af lægemidler og genetisk heterogenitet yderligere bidrage til denne omfattende inter-individuelle variation i farmakokinetik og farmakodynamik hos for tidligt fødte spædbørn. Der er en kritisk mangel på evidensbaserede data om lægemiddeldosering hos (ekstremt) præmature nyfødte.

MÅL For nylig har populations-PK/PD-modellering og -simuleringsundersøgelser muliggjort udviklingen af ​​evidensbaserede individualiserede doseringsskemaer til børn med et begrænset antal forsøgspersoner, og dermed forbedret lægemiddelsikkerhed og effektivitet. Anvendelsen af ​​PK/PD-modellering i den mest kritisk syge population af for tidligt fødte spædbørn, med den største variation i lægemidlers farmakokinetik og den største mangel på tilstrækkelige data, der understreger optimal dosering, kan bidrage til udviklingen af ​​rationel, individualiseret og sikker dosering. kure.

Denne undersøgelse vil give information om farmakokinetikken, sikkerheden og effektiviteten af ​​off-label lægemidler, der anvendes til kritisk syge præmature spædbørn: doxapram, fentanyl, midazolam, paracetamol, phenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofen og fluconazol (kun undersøgt for farmakokinetik). PK/PD-analyse vil resultere i (tilpassede) doseringsvejledninger, og dermed bidrage til en forbedring af plejekvaliteten og omkostningseffektiviteten. Endvidere undersøges udviklingen af ​​DBS-analyse (Dryed Blood Spot) for disse lægemidler som en minimalt invasiv metode til konventionel patientbehandling og til at udføre farmakologiske undersøgelser hos børn. De tilpassede doseringsvejledninger implementeres direkte i klinisk praksis i samarbejde med NKFK. Derfor er undersøgelsen designet som en observationel multicenterundersøgelse for at kunne indsamle tilstrækkelige data for de relevante lægemidler.

DESIGN Dette er en prospektiv observationel multicenterundersøgelse af farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​paracetamol, fentanyl, midazolam, phenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafil, ibuprofen og fluconazol, der rutinemæssigt administreres til for tidligt fødte børn i henhold til standardprotokoller. Behandlingsregimet overlades til den behandlende læges skøn i overensstemmelse med gældende retningslinjer. I løbet af denne undersøgelse vil der blive udtaget et begrænset antal yderligere blodprøver fra deltagerne til farmakokinetisk analyse, der aldrig overstiger 3 % af det samlede blodvolumen i en fire-ugers periode eller 1 % på et enkelt tidspunkt.

Det er standardbehandling i Holland for alle for tidligt fødte spædbørn under 32 uger at blive tilset af børnelægen i en alder af to år for at kontrollere vækst og udvikling. Besøget på hospitalets dagplejeklinik for deres indlæggelse ved fødslen gør os i stand til at indsamle kvalitative data om vækst og fysiologisk udvikling samt fra psykologiske og neuro-udviklingsmæssige standardiserede tests. De indsamlede data gør det muligt for os at få en bedre beskrivelse af emnerne i vores undersøgelse og for yderligere at bestemme sikkerheden af ​​de undersøgte lægemidler.

BEFOLKNING Alle for tidligt fødte spædbørn født med gestationsalder < 32 uger, som er indlagt på en af ​​de deltagende NICU'er, er berettiget til inklusion. De deltagende afdelinger er alle niveau III neonatale intensivafdelinger. Tre er beliggende på et akademisk hospital (Rotterdam, Nijmegen og Maastricht) og et på et ikke-akademisk hospital (Veldhoven). Patienter indlagt på de 4 NICU'er består af både medfødte og udfødte nyfødte med forskellige svangerskabsalder (24--42 uger). Alle indlagte patienter har behov for intensiv- eller højbehandling. De fleste patienter vil blive indlagt på den første dag efter fødslen, men nogle gange henvises de i ældre postnatale aldre (<14 dage) til NICU.

RESULTAT

Primære undersøgelsesparametre/resultat af undersøgelsen:

1) Farmakokinetiske endepunkter for alle 9 lægemidler er clearance og distributionsvolumen.

Sekundære undersøgelsesparametre/resultat af undersøgelsen (hvis relevant):

Farmakodynamikken af ​​paracetamol, fentanyl, midazolam, phenobarbital, doxapram, levetiracetam og sildenafil vil blive udforsket i alle inkluderede præmature nyfødte. Fluconazol vil kun blive undersøgt for farmakokinetikken. Lægemiddelspecifikke virkninger af lægemidler (f.eks. smertescore for morfin, blodtryk for dopamin) samt bivirkninger og kortsigtede effekter på morbiditet og udfald vil blive analyseret. Yderligere farmakodynamiske endepunkter for de 7 PK/PD-studielægemidler er lægemiddelmålkoncentrationen for hvert lægemiddel, der er relateret til den ønskede effekt.

Parametrene til at måle virkningen af ​​stofferne:

1. Fentanyl og paracetamol, brugt som analgetika; klinisk endepunkt er smertelindring, som rutinemæssigt målt ved den validerede COMFORTneo-skala og NRS-skalaen (numerisk vurderingsskala).
2. Midazolam, phenobarbital og levetiracetam, brugt som antikonvulsive lægemidler; klinisk endepunkt er kontrol af kramper, målt ved Cerebral Function Monitoring ved hjælp af amplitude--integreret EEG (aEEG).
3. Midazolam og fentanyl, brugt som et beroligende lægemiddel under endotracheal intubation; klinisk endepunkt er intubationsparathedsscore (IRS) og en kvalitativ intubationsscore og sedationsscore.
4. Midazolam og fentanyl, der anvendes som beroligende lægemiddel under sygepleje, måles ved COMFORTneo-skalaen.
5. Doxapram, brugt som behandling af neonatal apnø; klinisk endepunkt er kontrol af neonatal apnø og endotracheal intubation i tilfælde af svigt. Det første endepunkt kan måles med moderne overvågningsteknologi, hvor centrale post--monitoreringsdata gemt efter påbegyndelse af behandling vil afsløre effekten af ​​doxapram på reduktion eller eliminering af apnøer.
6. Sildenafil, en behandling for PH (pulmonal hypertension); kliniske endepunkter er niveauet af ventilatorisk støtte, iltbehov (gentagne iltningsindeksanalyser) og BPD (broncho pulmonal dysplasi) udvikling.
7. Ibuprofen bruges til at lukke patent ductus arteriosus (PDA) i forskellige doser, oralt og intravenøst ​​på rekrutteringsstederne. Endepunkter måles ved hjerteultralyd: ductus lukning (ja/nej), ductal diameter og LA/AO ratio

Inter- og intra-patient-variabilitet af PD- og PK-parametrene for de lægemidler, der skal undersøges. Parametre med indvirkning på denne variabilitet vil blive identificeret.

Tertiært resultat:

1. Udvikling af en minimalt invasiv analysemetode for tørret blodplet til at udføre fremtidige farmakokinetiske undersøgelser hos nyfødte. Den målte koncentration af lægemidlerne i de tørrede blodpletprøver vil blive sammenlignet med koncentrationen af ​​blodprøverne i hætteglasset, som er den nuværende validerede standardmetode. Gyldigheden af ​​DBS-metoden vil være endepunktet.
2. Indflydelse af specifikke polymorfier involveret i metabolismen af ​​de undersøgte lægemidler.