Population PK/PD av off-label-läkemedel hos prematura nyfödda (DINO)

BAKGRUND Cirka 60 % av läkemedlen används off-label till kritiskt sjuka nyfödda på neonatala intensivvårdsavdelningar (NICU). Detta är ännu mer sant för för tidigt födda nyfödda hos vilka farmakokinetiken för dessa medel kan vara annorlunda på grund av omogna elimineringsvägar. Bristen på tillräckliga data om effektivitet och säkerhet för många av dessa läkemedel gör det svårt att ha evidensbaserade doseringsriktlinjer för dessa medel. Därför är behovet av läkemedelsforskning i denna population av stor betydelse. De farmakokinetiska (PK) och farmakodynamiska (PD) egenskaperna hos läkemedel hos för tidigt födda barn skiljer sig från de egenskaper som finns hos fullgångna nyfödda, äldre barn och vuxna. Dessa skillnader orsakas bland annat av en annan kroppssammansättning, av omogna njurutsöndringssystem, metabola vägar i levern och andra organfunktioner samt omogna läkemedelsreceptorer och transportörer. Efter födseln sker en snabb utveckling av många av dessa funktioner, vilket kräver frekventa anpassningar av doseringsriktlinjerna under de första levnadsveckorna. Förutom ålder och storlek, kan sam--morbiditet, samtidig administrering av läkemedel och genetisk heterogenitet ytterligare bidra till denna omfattande inter-individuella variation i farmakokinetik och farmakodynamik hos för tidigt födda barn. Det finns en kritisk brist på evidensbaserade data om läkemedelsdosering hos (extremt) prematura nyfödda.

MÅL Nyligen har modellerings- och simuleringsstudier av populations-PK/PD möjliggjort utvecklingen av evidensbaserade individualiserade doseringsscheman för barn med ett begränsat antal försökspersoner, vilket har förbättrat läkemedlets säkerhet och effekt. Tillämpningen av PK/PD-modellering i den mest kritiskt sjuka populationen av för tidigt födda spädbarn, med den största variationen i läkemedels farmakokinetik och den största bristen på adekvata data som understryker optimal dosering, kan bidra till utvecklingen av rationell, individualiserad och säker dosering kurer.

Denna studie kommer att ge information om farmakokinetiken, säkerheten och effektiviteten av off-label läkemedel som används på kritiskt sjuka för tidigt födda barn: doxapram, fentanyl, midazolam, paracetamol, fenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofen och flukonazol (endast studerat för farmakokinetik). PK/PD-analys kommer att resultera i (anpassade) doseringsriktlinjer och därmed bidra till en förbättring av vårdens kvalitet och kostnadseffektivitet. Dessutom undersöks utvecklingen av DBS-analys (Dryed Blood Spot) för dessa läkemedel som en minimalt invasiv metod för konventionell patientvård och för att utföra farmakologiska studier på barn. De anpassade doseringsriktlinjerna kommer att implementeras direkt i klinisk praxis i samarbete med NKFK. Därför är studien utformad som en observationell multicenterstudie för att kunna samla in tillräckligt med data för läkemedlen av intresse.

DESIGN Detta är en prospektiv observationell multicenterstudie om farmakokinetiken och farmakodynamiken för paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafil, ibuprofen och flukonazol som rutinmässigt administreras till för tidigt födda barn enligt standardprotokoll. Behandlingsregimen överlåts till den behandlande läkaren i enlighet med gällande riktlinjer. Under denna studie kommer ett begränsat antal ytterligare blodprover att tas från deltagarna för farmakokinetisk analys, som aldrig överstiger 3 % av den totala blodvolymen under en fyraveckorsperiod eller 1 % vid en enskild tidpunkt.

Det är standardvård i Nederländerna för alla för tidigt födda barn under 32 veckor att ses av barnläkaren vid två års ålder för en kontroll av tillväxt och utveckling. Besöket på sjukhusets dagvårdsmottagning för deras inläggning vid födseln, gör det möjligt för oss att samla in kvalitativa data om tillväxt och fysiologisk utveckling samt från psykologiska och neuroutvecklingsstandardiserade tester. De insamlade uppgifterna gör det möjligt för oss att få en bättre beskrivning av ämnena i vår studie och för att ytterligare fastställa säkerheten för de studerade läkemedlen.

BEFOLKNING Alla för tidigt födda barn födda med graviditetsålder < 32 veckor som är inlagda på en av de deltagande NICU:erna är berättigade till inkludering. De deltagande avdelningarna är alla nivå III neonatala intensivvårdsavdelningar. Tre ligger på ett akademiskt sjukhus (Rotterdam, Nijmegen och Maastricht) och ett på ett icke-akademiskt sjukhus (Veldhoven). Patienter som tas in på de 4 NICU består av både medfödda och utfödda nyfödda med olika graviditetsålder (24--42 veckor). Alla inlagda patienter behöver intensiv- eller högvårdsbehandling. De flesta patienter kommer att läggas in den första postnatala dagen, men ibland remitteras de vid äldre postnatala åldrar (<14 dagar) till NICU.

RESULTAT

Primära studieparametrar/studiens resultat:

1) Farmakokinetiska effektmått för alla 9 läkemedel är clearance och distributionsvolym.

Sekundära studieparametrar/studiens resultat (om tillämpligt):

Farmakodynamiken för paracetamol, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam och sildenafil kommer att undersökas hos alla inkluderade prematura nyfödda. Flukonazol kommer endast att studeras för farmakokinetiken. Läkemedelsspecifika effekter av läkemedel (t.ex. smärtpoäng för morfin, blodtryck för dopamin) samt biverkningar och korttidseffekter på sjuklighet och utfall kommer att analyseras. Ytterligare farmakodynamiska endpoints för de 7 PK/PD-studieläkemedlen är läkemedelsmålkoncentrationen för varje läkemedel som är relaterad till den önskade effekten.

Parametrarna för att mäta effekten av läkemedlen:

1. Fentanyl och paracetamol, används som analgetika; Klinisk effektmått är smärtlindring, som rutinmässigt mäts med den validerade COMFORTneo-skalan och NRS-skalan (numeric rating scale).
2. Midazolam, fenobarbital och levetiracetam, används som antikonvulsiva läkemedel; kliniskt effektmått är kontroll av kramper, mätt med Cerebral Function Monitoring med hjälp av amplitud--integrerat EEG (aEEG).
3. Midazolam och fentanyl, används som ett lugnande läkemedel under endotrakeal intubation; klinisk effektmått är intubationsberedskapspoängen (IRS) och en kvalitativ intubationspoäng och sedationspoäng.
4. Midazolam och fentanyl, som används som lugnande läkemedel under omvårdnad, mäts med COMFORTneo-skalan.
5. Doxapram, används som behandling för neonatal apné; kliniskt effektmått är kontroll av neonatal apné och endotrakeal intubation vid misslyckande. Den första endpointen kan mätas med modern övervakningsteknik, där centrala efterövervakningsdata som lagras efter påbörjad behandling avslöjar effekten av doxapram på minskningen eller elimineringen av apnéer.
6. Sildenafil, en behandling för PH (pulmonell hypertoni); Kliniska endpoints är nivån av ventilationsstöd, syrebehov (repetitiva syresättningsindexanalyser) och BPD (broncho pulmonary dysplasia) utveckling.
7. Ibuprofen används för att stänga patent ductus arteriosus (PDA) i olika doser, oralt och intravenöst på rekryteringsställena. Endpoints mäts med hjärt-ultraljud: ductus stängning (ja/nej), ductal diameter och LA/AO-förhållande

Variabilitet mellan och inom patienten av PD- och PK-parametrarna för de läkemedel som ska undersökas. Parametrar som påverkar denna variabilitet kommer att identifieras.

Tertiärt resultat:

1. Utveckling av en minimalt invasiv analysmetod för torkade blodfläckar för att utföra framtida farmakokinetiska studier på nyfödda. Den uppmätta koncentrationen av läkemedlen i de torkade blodfläcksproverna kommer att jämföras med koncentrationen av blodproverna i flaskan, vilket är den nuvarande validerade standardmetoden. Giltigheten för DBS-metoden kommer att vara slutpunkten.
2. Påverkan av specifika polymorfismer involverade i metabolismen av de undersökta läkemedlen.